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贺晓生教授：神经胶质瘤的症状检查治疗及分级

　神经胶质瘤(Gliomas)亦称胶质细胞瘤，简称胶质瘤，是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。肿瘤起源于神经间质细胞，即神经胶质、室管膜、脉络丛上皮和神经实质细胞，即神经元。大多数肿瘤起源于不同类型的神经胶质，但根据组织发生学来源及生物学特征类似，对发生于神经外胚层的各种肿瘤，一般都称为神经胶质瘤。　　由于肿瘤逐渐增大，形成颅内占位病变，并常伴有周围脑水肿，当超过代偿限度时，即产生颅内压增高。肿瘤阻塞脑脊液循环或压迫静脉导致静脉回流发生障碍时，更加重颅内压增高。如肿瘤内发生出血、坏死及囊肿形成，可加快其进程。当颅内压增高达到临界点时，颅内容积继续有小量增加，颅内压将迅速增高。如进行颅内压监测，压力达到6．67～13．3kPa汞柱时，则出现高原波，高原波反复出现，持续时间长，即为临床征象。当颅内压等于动脉压时，脑血管麻痹，脑血流停止，血压下降，病人不久将死亡。　　肿瘤增大，局部颅内压力最高，颅内各分腔间产生压力梯度，造成脑移位，逐渐加重则形成脑疝。幕上大脑半球肿瘤可产生大脑镰下疝，扣带回移过中线，可造成楔形坏死。胼周动脉亦可受压移位，严重的可发生供应区脑梗塞。更重要的是小脑幕切迹疝，即颞叶内侧沟回通过小脑幕切迹向后颅窝移位疝出。同侧动眼神经受压麻痹，瞳孔散大，光反应消失。中脑的大脑脚受压产生对侧偏瘫。有时对侧大脑脚压迫于小脑幕边缘或者骨尖，产生同侧偏瘫。脉络膜后动脉及大脑后动脉亦可受压引起缺血性坏死。最后压迫脑干可产生向下轴性移位，导致中脑及桥脑上部梗死出血。病人昏迷，血压上升，脉缓、呼吸深而不规则，并可出现去大脑强直。最后呼吸停止，血压下降，心搏停止而死亡。幕下后颅窝肿瘤可产生枕骨大孔疝，小脑扁桃体向下移位疝出枕大孔。严重时延髓腹侧压迫于枕大孔前缘。幕上肿瘤亦可伴发枕大孔疝。致延髓缺血，病人昏迷，血压上升，脉缓而有力，呼吸深而不规划。随后呼吸停止，血压下降，脉速而弱，终致死亡。　　神经胶质瘤的病程依其病理类型和所在部位长短不一，自出现症状至就诊时间一般多为数周至数月，少数可达数年。恶性程度高的和后颅窝肿瘤病史多较短，较良性的肿瘤或位于所谓静区的肿瘤病史多较长。肿瘤如有出血或囊肿形成、症状发展进程可加快，有的甚至可类似脑血管病的发展过程。　　症状主要有两方面的表现。一是颅内压增高和其他一般症状，如头痛、呕吐、视力减退、复视、癫痫发作和精神症状等。另一是脑组织受肿瘤的压迫、浸润、破坏所产生的局部症状，造成神经功能缺失。　　头痛大多由于颅内压增高所致，肿瘤增长颅内压逐渐增高，压迫、牵扯颅内疼痛敏感结构如血管、硬膜和某些颅神经而产生头痛。大多为跳痛、胀痛，部位多在额颞部或枕部，一侧大脑半球浅在的肿瘤，头痛可主要在患侧、头痛开始为间歇性，多发生于清晨、随着肿瘤的发展，头痛逐渐加重，持续时间延长。　　呕吐系由于延髓呕吐中枢或迷走神经受刺激所致，可先无恶心，是喷射性。在儿童可由于颅缝分离头痛不显著，且因后颅窝肿瘤多见，故呕吐较突出。　　颅内压增高可产生视乳头水肿，且久致视神经继发萎缩，视力下降。肿瘤压迫视神经者产生原发性视神经萎缩，亦致视力下降。外展神经易受压挤牵扯，常致麻痹，产生复视。　　一部分肿瘤病人有癫痫症状，并可为早期症状。癫痫始于成年后者一般为症状性，大多为脑瘤所致。药物不易控制或发作性质有改变者，都应考虑有脑瘤存在。肿瘤邻近皮层者易发生癫痫，深在者则少见。局限性癫痫有定位意义。　　有些肿瘤特别是位于额叶者可逐渐出现精神症状，如性格改变、淡漠、言语及活动减少，注意力不集中，记忆力减退，对事物不关心，不知整洁等。　　局部症状则依肿瘤所在部位产生相应的症状，进行性加重。特别是恶性胶质瘤，生长较快，对脑组织浸润破坏，周围脑水肿亦显著，局部症状较明显，发展亦快。在脑室内肿瘤或位于静区的肿瘤早期可无局部症状。而在脑干等重要功能部位的肿瘤早期即出现局部症状，经过相当长时间才出现颅内压增高症状。某些发展较慢的肿瘤，由于代偿作用，亦常至晚期才出现颅内压增高症状。　　根据其年龄、性别、发生部位及临床过程等进行诊断，并估计其病理类型。除根据病史及神经系统检查外，还需作一些辅助检查帮助诊断定位及定性。　　(1)脑脊液检查：作腰椎穿刺压力大多增高，有的肿瘤如位于脑表面或脑室内者脑脊液蛋白量可增高，白细胞数亦可增多，有的可查见瘤细胞。但颅内压显著增高者，腰椎穿刺有促进脑疝的危险。故一般仅在必要时才做，如需与炎症或出血相鉴别时。压力增高明显者，操作应慎重，勿多放脑脊液。术后给予甘露醇滴注，注意观察。　　(2)超声波检查：可帮助定侧及观察有无脑积水。对婴儿可通过前囟进行B型超声扫描，可显示肿瘤影像及其他病理变化。　　(3)脑电图检查：神经胶质瘤的脑电图改变一方面是局限于肿瘤部位脑电波的改变。另一方面是一般的广泛分布的频率和波幅的改变。这些受肿瘤大小、浸润性、脑水肿程度和颅内压增高等的影响，浅在的肿瘤易出现局限异常，而深部肿瘤则较少局限改变。在较良性的星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤等主要表现为局限性δ波，有的可见棘波或尖波等癫痫波形。大的多形性胶质母细胞瘤可表现为广泛的δ波，有时只能定侧。　　(4)放射性同位素扫描(Y射线脑图)：生长较快血运丰富的肿瘤，其血脑屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性胶质母细胞瘤显示同位素浓集影像，中间可有由于坏死、囊肿形成的低密度区，需根据其形状、多发性等与转移瘤相鉴别。星形细胞瘤等较良性的神经胶质瘤则浓度较低，常略高于周围脑组织，影像欠清晰，有的可为阴性发现。　　(5)放射学检查：包括头颅平片，脑室造影、电子计算机断层扫描等。头颅平片可显示颅内压增高征，肿瘤钙化及松果体钙化移位等。脑室造影可显示脑血管移位及肿瘤血管情况等。这些异常改变，在不同部位不同类型的肿瘤有所不同，可帮助定位，有时甚至可定性。特别是CT扫描的诊断价值最大，静脉注射对比剂强化扫描，定位准确率几乎是100％，定性诊断正确率可达90％以上。它可显示肿瘤的部位、范围、形状、脑组织反应情况及脑室受压移位情况等。但仍需结合临床综合考虑，以便明确诊断。　　(6)核磁共振：对脑瘤的诊断较CT更为准确，影像更为清楚，可发现CT所不能显示的微小肿瘤。　　正电子发射断层扫描可得到与CT相似的图像，并能观察肿瘤的生长代谢情况，鉴别良性恶性肿瘤。　　脑胶质瘤的治疗方法　　对神经胶质瘤的治疗以手术治疗为主，但由于肿瘤浸润性生长，与脑组织间无明显边界，除早期肿瘤小且位于适当部位者外，难以作到全部切除，一般都主张综合治疗，即术后配合以放射治疗、化学治疗等，可延缓复发及延长生存期。并应争取作到早期确诊，及时治疗，以提高治疗效果。晚期不但手术困难，危险性大，并常遗有神经功能缺失。特别是恶性程度高的肿瘤，常于短期内复发。　　(1)手术治疗：原则是在保存神经功能的前提下尽可能切除肿瘤。早期肿瘤较小者应争取全部切除肿瘤。浅在肿瘤可围绕肿瘤切开皮层，白质内肿瘤应避开重要功能区作皮层切口。分离肿瘤时，应距肿瘤有一定距离，在正常脑组织内进行，勿紧贴肿瘤。特别在额叶或颞叶前部或小脑半球的星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤等较良性的肿瘤，可获得较好的疗效。　　对位于额叶或颞叶前部较大的肿瘤，可作脑叶切除术，连同肿瘤一并切除。在额叶者切口后缘应在前**回前至少2厘米，在优势半球并应避开运动性语言中枢。在颞叶者后缘应在下吻合静脉以前，并避免损伤外侧裂血管，少数位于枕叶的肿瘤，亦可作脑叶切除术、但遗有视野偏盲。额叶或颞叶肿瘤如范围广不能全部切除，可尽量切除肿瘤同时切除额极或额极作内减压术，亦可延长复发时间。　　肿瘤累及大脑半球两个脑叶以上已有偏瘫但未侵及基底节、丘脑及对侧者，亦可作大脑半球切除术。　　肿瘤位于运动、言语区而无明显偏瘫、失语者，应注意保持神经功能适当切除肿瘤，避免遗有严重后遗症。可同时作颞肌下或去骨瓣减压术。亦可仅作活检后作减压术。丘脑肿瘤压迫阻塞第三脑室者，可作分流术，否则亦可作减压术。　　脑室肿瘤可根据所在部位从非重要功能区切开脑组织进入脑室，尽可能切除肿瘤，解除脑室梗阻。应注意避免损伤肿瘤邻近下丘脑或脑干，以防发生危险。脑干肿瘤除小的结节性或囊性者可作切除外，有颅内压增高者可作分流术。上蚓部肿瘤难以切除者亦可作分流术。　　病情危急者，幕上肿瘤宜先给予脱水药物治疗，同时尽快进行检查确诊，随即进行手术治疗。后颅窝肿瘤可先作脑室引流术，2～3天后待病情好转稳定，再行手术治疗。　　(2)放射治疗：用于体外照射的放射源有高电压x线治疗机、60Co治疗机、电子加速器等。后二者属于高能射线，穿透力强，皮肤剂量低，骨吸收量小，旁向散射少。加速器则剂量集中于预计的深部，超过此深度则剂量急剧下降，可保护病变后方的正常脑组织。放射治疗宜在手术后一般状况恢复后尽早进行。照射剂量一般神经胶质瘤给予5000～6000cGy，在5～6周内完成。对照射野大放疗敏感性高的，如髓母细胞瘤，可给予4000～5000cGy。　　各种类型的神经胶质瘤对放射治疗的敏感性有所不同。一般认为分化差的肿瘤较分化好的为高。以髓母细胞瘤对放疗最为敏感，其次为室管膜母细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤仅中度敏感，星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤、松果体细胞瘤等更差些。对髓母细胞瘤及室管膜瘤，因易随脑脊液播散，应包括全椎管照射。　　(3)化学治疗：高脂溶性能通过血脑屏障的化疗药物，适用于脑神经胶质瘤。在星形细胞瘤Ⅲ～Ⅳ级时，由于水肿而血脑屏障遭到破坏，使水溶性大分子药物得以通过，故有人认为选用药物时可以扩大至许多水溶性分子。但实际上在肿瘤周围区增殖细胞密集之处，血脑屏障的破坏并不严重。故选择的药物仍宜以脂溶性者为主。

贺晓生

系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是一种涉及许多系统和脏器的自身免疫性疾病，由于细胞和体液免疫功能障碍，产生多种自身抗体。可累及皮肤、浆膜、关节、肾及中枢神经系统等，并以自身免疫为特征，患者体内存在多种自身抗体，不仅影响体液免疫，亦影响细胞免疫，补体系统亦有变化。发病机理主要是由于免疫复合物形成。确切病因不明。病情呈反复发作与缓解交替过程。本病以青年女性多见。我国患病率高于西方国家，可能与遗传因素有关。解放军八十八医院风湿免疫科杨新新　　一、全身症状　起病可急可缓，多数早期表现为非特异的全身症状，如发热，尤以低热常见，全身不适，乏力，体重减轻等。病情常缓重交替出现。感染、日晒、药物、精神创伤、手术等均可诱发或加重。　　二、皮肤和粘膜　皮疹常见，约40％患者有面部典型红斑称为蝶形红斑。急性期有水肿、色鲜红，略有毛细血管扩张及磷片状脱屑，严重者出现水疱、溃疡、皮肤萎缩和色素沉着。手掌大小鱼际、指端及指（趾）甲周红斑，身体皮肤暴露部位有斑丘疹、紫斑等。出现各种皮肤损害者约占总患病数的80％，毛发易断裂，可有斑秃。15－20％患者有雷诺现象。口腔粘膜出现水泡、溃疡、约占12％。少数患者病程中发生带状疱疹。　　三、关节、肌肉　约90％以上患者有关节肿痛，且往往是就诊的首发症状，最易受累的是手近端指间关节，膝、足、髁、腕关节均可累及。关节肿痛多呈对称性。约半数患者有晨僵。X线检查常无明显改变，仅少数患者有关节畸形。肌肉酸痛、无力是常见症状。　　四、肾脏　约50％患者有肾脏疾病临床表现，如蛋白尿、血尿、管型尿、白细胞尿、低比重尿、浮肿、血压增高、血尿素氮和肌酐增高等，电镜和免疫荧光检查几乎100％有肾脏病理学异常，依病理特点将狼疮肾炎分为：局灶增殖型（轻型）（FPLN），弥漫增殖型（严重型）（DPLN），膜型（MLN），系膜型（微小变型）（MesLN）。各型的临床、转化、恶化、缓解、预后及死亡率各不相同（详见参考资料3）。　　五、胃肠道一部分病人可表现为胃肠道症状，如上消化道出血、便血、腹水、麻痹性肠梗阻等，这是由于胃肠道的血管炎所致，如肠系膜血管炎。肠系膜血管的动、静脉伴行，支配胃肠营养和功能，如发生病变，则所支配的部位产生相应症状，严重时累及生命。肠系膜血管炎可以导致胃肠道粘膜溃疡、小肠和结肠水肿、梗阻、出血、腹水等，出现腹痛、腹胀、腹泻、便血和黑粪、麻痹性肠梗阻等临床表现。如不及时诊断、治疗，可致肠坏死、穿孔，造成严重后果。　　六、神经系统神经系统损害约占20％，一旦出现，多提示病情危重，大脑损害可出现精神障碍，如兴奋、行为异常、抑郁、幻觉、强迫观念、精神错乱等癫痫样发作。偏瘫及蜘蛛膜下腔出血等较多见，约占神经系统损害的70％，脊髓损害发生率约3－4％，临床表现为截瘫、大小便失禁或感觉运动障碍，一旦出现脊髓损害症状，很少恢复。颅神经及周围神经损害约占15％，表现肢体远端感觉或运动障碍。SLE伴神经精神病变者中，约30％有脑脊液异常，表现有蛋白或／和细胞数增加。在临床上可出现脑功能不良、精神异常、肢体瘫痪、麻木、疼痛、行走不稳、抽搐、头痛、视力障碍、面瘫、肌肉萎缩等症。在疾病诊断方面中枢的可有慢性认知功能不良、急性狼疮性脑炎、脑血管意外(中风)、脊髓炎、运动障碍(舞蹈－投掷症、震颤麻痹综合症，共济失调)、癫痫、假性脑瘤、无菌性脑膜炎、头痛等。在周围神经的可有急性或慢性多发性脱髓鞘性神经根神经病(格林－巴利综合症)、末梢性多发性神经病或多数性单神经病，其他或可累及肌肉系统，而发生重症肌无力。　　七、肝系统性红斑狼疮引起的肝损害主要表现为肝肿大、黄疸、肝功能异常以及血清中可存在多种自身抗体等。其中，肝肿大约占10％－32％，多在肋下2-3cm，少数可明显肿大。红斑狼疮引起黄疸的原因很多，主要有溶血性贫血、合并病毒性肝炎，胆道梗阻及急性胰腺炎等。约30％－60％的红斑狼疮患者可有肝功能试验异常，主要表现为转氨酶水平升高、血清白蛋白水平降低、球蛋白水平及血脂水平升高等。红斑狼疮合并肝损害常常为轻、中度肝功能异常，严重肝损害者较少见。系统性红斑狼疮可并发I型自身免疫性肝炎(狼疮性肝炎)，多发生于年轻的女性，临床上可表现为乏力、关节痛、发热、肝脾肿大、黄疸等。　　八、心脏　约10－50％患者出现心脏病变，可由于疾病本身，也可能由于长期服用糖皮质激素治疗。心脏病变包括心包炎、心肌炎、心内膜及瓣膜病变等，依个体病变不同，表现有胸闷、胸痛、心悸、心脏扩大、充血性心力衰竭、心律失常、心脏杂音等，少数患者死亡冠状动脉梗塞。　　九、肺　肺和胸膜受累约占50％，其中约10％患狼疮性肺炎，胸膜炎和胸腔积液较常见，肺实质损害多数为间质性肺炎和肺间质纤维化，引起肺不张和肺功能障碍。狼疮性肺炎的特征是肺部有斑状浸润，可由一侧转到另一侧，激素治疗能使影消除。在狼疮性肺损害基础上，常继发细菌感染。　　十、血液系统　几乎全部患者在某一阶段发生一项或几项血液系统异常，依次有贫血、白细胞减少、血小板减少、血中抗凝物质引起出血现象等，贫血的发生率约80％，正细胞正色素或轻度低色素性。贫血的原因是复合性的，包括肾脏疾病、感染、药物、红细胞生成减慢。骨髓铁利用障碍、溶血等。溶血常属自身免疫性溶血，部分患者Coonb/s试验直接阳性。缺铁性低色贫血多与服阿期匹林或可的松引起隐匿性消化道出血有关。白细胞减少不仅常见，且是病情活动的证据之一。约60％患者开始时白细胞持续低于4.5×109/L,粒细胞和淋巴细胞绝对值均减少。粒细胞减少可能因血中抗粒细胞抗体和免疫复合物在粒细胞表面沉积有关。血中存在抗淋巴细胞抗体导致淋巴细胞（T、B细胞）减少。约50％患者出现血小板减少伴轻重不等的出血倾向，血中有抗血小板抗体和循环免疫复合物固定在血小板表面。继之破坏它，是血小板减少的原因，10％患者血中有抗凝物质，当合并血小板减少或低凝血酶原血症时，可出现出血症状。　　十一、其他　部分患者在病变活动时出现淋巴结、腮腺肿大。眼部受累较普遍，如结合膜炎和视网膜病变，少数视力障碍。病人可有月经紊乱和闭经。早期可以出现以下症状：1.关节疼痛，比如手关节、踝关节、膝关节等处的疼痛，有的还伴有晨僵，可能会按风湿或者类风湿关节炎治疗，但是效果不佳2.口腔溃疡3.面部红斑或盘状红斑4.脱发5.发烧，可有高烧6.化验血小板减少，按血小板减少性紫癜治疗，一段时间后出现其他狼疮症状诊断为狼疮，或者因贫血、白细胞减少等为首发7.尿常规发现有白细胞或（和）红细胞，身体无不适，详细检查化验后确诊狼疮。8.雷诺氏现象，双手遇冷变白变紫，开始诊断为雷诺氏病，一段时间后出现其他狼疮症状，诊断为红斑狼疮9.还有的女性患者长期月经失调，在流产、生育后出现以上的某些情况也要注意排除狼疮10.可能没有任何的症状，化验免疫抗体谱里相关的狼疮指标阳性4 诊断标准　　国际上应用较多的是美国风湿学会1982年提出的分类标准（下述标准一），国内多中心试用此标准，特异性为96.4％，敏感性为93.1%。我国于1982年由中华医学会风湿病学专题学术会议在北京制定SLE诊断（草案）标准（下述标准2），二个标准分列于下。　　标准1：　　1．面部蝶形红斑　　2．盘状红斑狼疮　　3．日光过敏　　4．关节炎：不伴有畸形　　5．胸膜炎、心包炎　　6．癫痫或精神症状红斑狼疮　　7．口、鼻腔溃疡　　8．尿蛋白0.5g/日以上或有细胞管型　　9.抗DNA抗体，抗Sm抗体，LE细胞，梅毒生物学试验假阳性　　10．抗核抗体阳性（荧光抗体法）　　11．抗核性贫血，白细胞减少（4000/mm3以下），淋巴细胞减少（1500/mm3以下），血小板减少（10万／mm3以下）　　以上11项中4项或以上阳性者确诊为SLE　　标准2：　　临床表现①蝶形或盘形红斑。②无畸形的关节炎或关节痛。③脱发。④雷诺氏现象和／或血管炎。⑤口腔粘膜溃疡。⑥浆膜炎。⑦光过敏。⑧神经精神症状。　　实验室检查①血沉增块（魏氏法＞20／小时末）。②白细胞降低（＜4000/mm3）和／或血小板降低（<80,000/mm3）和／或溶血性贫血。③蛋白尿（持续＋或＋以上者）和／或管型尿。④高丙种球蛋白血症。⑤狼疮细胞阳性（每片至少2个或至少两次阳性）。⑥抗核杭体阳性。　　凡符合以上临床和实验室检查6项者可确诊。确诊前应注意排除其他结缔组织病，药物性狼疮症候群，结核病以及慢性活动性肝炎等。不足以上标准者为凝似病例，应进一步作如下实验室检查，满6项者可以确诊：　　进一步的实验检查项目：　　1．抗DNA抗体阳性（同位素标记DNA放射免疫测定法，马疫锥虫涂片或短膜虫涂片免疫荧光测定法）　　2．低补体血症和／或循环免疫复合物测定阳性（如PEG沉淀法），冷环蛋白侧定法，抗补体性测定法等物理及其他免疫化学、生物学方法）　　3．狼疮带试验阳性　　4．肾活检阳性　　5．Sm抗体阳性　　临床表现不明显但实验室检查足以诊断系统性红斑狼疮者，可暂称为亚临床型系统性红斑狼疮。　　注意事项：　　系统性红斑狼疮患者合并肝损害时，要注意鉴别引起肝损害的原因。有些患者的肝功能异常并非直接因红斑狼疮本身所致。红斑狼疮本身及并发狼疮性肝炎可引起肝损害，但需排除病毒性肝炎、过量饮酒、应用肝毒性药物、胆道疾病等。此外，充血性心力衰竭、原发性胆汁性肝硬化等也可引起肝功能异常。首先，我国病毒性肝炎、尤其是乙型肝炎及其所致的相关疾病发病率较高，因此患者一定要检查有关的病毒性标志物，排除病毒性肝炎；再者，因饮酒过度而引起的酒精性肝炎也日趋增多；第三，药物性肝炎也是红斑狼疮患者常见的肝损害原因之一，尤其是由于红斑狼疮治疗过程中使用的药物而引起，包括某些消炎止痛药物，氨甲喋呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)等；除此以外，还要排除其它引起肝功能异常的疾患，包括胆道以及胰腺疾病等。 5 检查项目 1.常规化验可有贫血，白细胞，血小板减少，尿检异常，ESR增快，A/G改变，肝功和肾功异常，血脂，CK和LDH升高等。2.免疫学检查免疫球蛋白、γ-球蛋白和免疫复合物升高，C3、C4和总补体降低，抗核抗体，抗DSDNA、抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗RNP抗体，抗组蛋白抗体、抗磷脂抗体和梅毒血清反应均可阳性。3.皮肤狼疮带试验在皮损部位阳性率为86%～90%，前臂非皮损部位50%，非暴露部位为30%。6 实验室检查一、一般检查　病人常有贫血，白细胞和血小板减少，或表现为全血细胞减少，血沉异常增快。在SLE活动时，存在能破坏红细胞的自身抗体，造成红细胞和血红蛋白量下降。这时网织红细胞可以升高>5%，临床上病人可出现轻度黄疸。肾损害者有程度不等的尿检查异常，如蛋白尿、血尿。血浆蛋白测定可见球蛋白增高，特别在有肾变性肾炎时，白／球蛋白比例倒置，血胆固醇增高，严重肾损害者血中尿素氮和肌酐升高。作24小时尿蛋白的定量检查，若超过0.5克／日以上，则说明存在蛋白尿，反映了SLE累及肾脏。若尿液中反复出现红细胞、白细胞，在排除尿路感染，尿路结石以后，也应该考虑存在狼疮性肾炎的可能。　　二、免疫学检查　血中存在多种自身抗体是其特点，抗核抗体（ANA）在病情活动时几乎100％阳性。阴性时更换检查方法可能出现阳性，抗核抗体阴性时不能完全排除本病，需结合临床和其他实验室检查资料综合分析。抗双链DNA（ds－DNA）抗体对诊断的特异性较高，但阳性率较低，为40－75％，与疾病活动和肾脏损害密切相关，抗体效价随病情缓解而下降，抗Sm抗体约在30％SLE中呈阳性反,因其特异性高，又称为本病的特异性抗体。对于不典型、轻型或早期病例，按SLE标准不足确诊者，若抗Sm抗体阳性，结合其他表现可确诊。　　狼疮细胞为患者血中白细胞破坏后释放出核物质，与抗核抗体结合后在补体参予下，形成大块包涵体，为中性粒细胞吞噬而形成的细胞。其阳性率为60％左右。活动性病例血清补体C4、C3、CH50有明显下降，当合并狼疮肾炎的尤甚。血中循环免疫复合物可升高。　　除上述自身抗体外，SLE患者血中还可检到多种其他自身抗体。　　三、免疫病理学检查　肾穿刺之活体组织切片免疫荧光研究提示，免疫球蛋白主要是IgG、IgM伴补体沉积于SLE肾炎的肾中。沉积有三种类型即系膜、内皮下、上皮下。沉积沿肾小球基膜呈颗粒状。系膜型沉积在毛细血管袢之间呈不规则状、均匀链状或颗粒状。20－50％狼疮肾炎者在肾小管基膜和间质中有免疫复合体（IC），并伴显著间质纤维化和单核细胞浸润肾小管损伤。临床表现和尿液异常及肾活检异常之间不完全一致。皮肤狼疮带试验即应用免疫荧光法在患者皮肤的真皮和表皮结合部位，见到免疫球蛋白和IgG、IgM和补体沉积，呈粒状、球状或线状排列成黄绿色荧光带。正常皮肤暴露部，阳性率为50－70％，皮肤病损部可达90％以上，在非暴光部位出现阳性狼疮带试验者多系病情严重，或伴有肾炎、低补体血症及高DNA抗体水平者。　　四、补体和蛋白质测定　　1、补体C3和CH50（总补体）测定，在SLE活动，狼疮性肾炎，溶血性贫血等急性症状出现时，C3和CH50的含量往往降低。这是由于大量补体成分参与了自身免疫反应，而机体一时还来不及制造补充，其中C3的灵敏性高于CH50。补体对疾病的诊断和病情活动的判断都有很大帮助，SLE患者经过治疗后血清中原来含量降低的补体逐步恢复正常，这说明该治疗是有效的。反之，如补体含量持续下降，则说明病情活动加重，需密切观察。　　2、免疫球蛋白测定：主要测定血清中免疫球蛋白IgG、IgA和IgM。由于SLE免疫功能异常亢进产生大量自身抗体，使血清中免疫球蛋白增高，特别是IgG增高较为多见。　　红斑狼疮资料库：北京中科同济医学研究院红斑狼疮研究防治中心应用新科研成果治疗红斑狼疮获得重大突破。　　五、其他检查　约20－50％SLE患者类风湿因子阳性。15％患者梅毒血清反应呈假阳性。病情活动期C反应蛋白增加。31％患者血清中可测出冷球蛋白，冷球蛋白多是混合性，代表血中的免疫复合物，含IgG和补体C1、C3及IgM和／或IgA。7 病因及发病机理　　系统性红斑狼疮病因尚不清楚，可能与多种因素有关。包括遗传因素、感染、激素水平、环境因素、药物等（详见参考资料6）　　关于SLE的发病机理研究颇多，下列结果均证实该病属体内免疫功能障碍的自身免疫性疾病。　　一、SLE患者可查到多种自身抗体　如抗核抗体，抗单链、双链DNa抗体，抗组蛋白抗体，抗RNP抗体，抗Sm抗体等。以上均属抗细胞核物质（抗原）的抗体。其他尚有抗细胞浆抗原抗体，如抗核糖体抗体，抗血细胞表面抗原的抗体，如抗淋巴细胞毒抗体，抗红细胞抗体，抗血小板抗体等。　　二、SLE主要是一种免疫复合物病　这是引起组织损伤的主要机理。在70％患者有或无皮疹的皮肤中能查到免疫复合物沉积。多脏器的损伤也多是免疫复合物沉积于血管壁后引起。在胸水、心包积液、滑液、脑脊液和血液中均能查到免疫复合物。免疫复合物最主要是由DNA和抗DNA抗体形成。　　三、免疫调节障碍在SLE中表现突出　大量自身抗体产生和丙种球蛋白升高，说明B细胞高度增殖活跃。T淋巴细胞绝对量虽减少，但T辅助细胞百分比常减少，而T抑制细胞百分比增加，使T4+／T8+比例失调。近年研究发现，白细胞介素Ⅰ、白细胞介素Ⅱ在SLE中皆减少，α－干扰素增多而r干扰素减少或增多。SLE是一种异质性疾病，不同患者的免疫异常可能不尽相同。8 治疗原则　　治疗主要着重于缓解症状和阻抑病理过程，由于病情个体差异大，应根据每个病人情况而异。　　一、一般治疗　急性活动期应卧床休息。慢性期或病情已稳定者可适当参加工作，精神和心理治疗很重要。病人应定期随访，避免诱发因素和刺激，避免皮肤直接暴露于阳光。生育期妇女应严格避孕。　　二、药物治疗红斑狼疮　　（一）非甾体类抗炎药　这些药能抑制前腺素合成，可做为发热、关节痛、肌痛的对症治疗。如消炎痛对SLE的发热、胸膜、心包病变有良好效果。由于这类药物影响肾血流量，合并肾炎时慎用。　　（二）抗疟药　氯喹口服后主要聚集于皮肤，能抑制DNA与抗DNA抗体的结合，对皮疹，光敏感和关节症状有一定疗效，磷酸氯喹250-500mg/d，长期服用因在体内积蓄，可引起视网膜退行性变。早期停药可复发，应定期检查眼底。　　（三）糖皮质激素　是目前治疗本病的主要药物，适用于急性或暴发性病例，或者主要脏器如心、脑、肺、肾、浆膜受累时，发生自身免疫性溶血或血小板减少作出血倾向时，也应用糖皮质激素。　　用法有两种，一是小剂量，如0.5mg/kg/d，甚至再取其半量即可使病情缓解。二是大剂量，开始时即用10－15mg/d维持。减量中出现病情反跳，则应用减量前的剂量再加5mg予以维持。大剂量甲基强的松龙冲击治疗可应用于暴发性或顽固性狼疮肾炎和有中枢神系统病变时，1000mg/d静脉滴注，3日后减半，而后再用强的松维持。其些病例可取得良好疗效，其副作用如高血压，易感染等应予以重视。　　（四）免疫[2]抑制剂　主要先用于激素减量后病情复发或激素有效但需用量过大出现严重副作用，以及狼疮肾炎，狼疮脑病等症难以单用激素控制的病例。如环磷酰胺.15-2.5mg/kg/d，静脉注射或口服，或200mg隔日使用。毒副作用主要是骨髓抑制、性腺萎缩、致畸形、出血性膀胱炎、脱发等。应当注意的是，细胞毒药物并不能代替激素。　　（五）其他药物　如左旋咪唑，可增强低于正常的免疫反应，可能对SLE患者合并感染有帮助。用法是50mg/d，连用三天，休息11天。副作用是胃纳减退，白细胞减少。　　抗淋巴细胞球蛋白（ALG）或抗胸腺细胞球蛋白（ATG）是近年大量用于治疗重症再障的免疫抑制剂，具有较高活力的T淋巴细胞毒性和抑制T淋巴细胞免疫反应的功能，一些医院用于治疗活动性SLE，取得满意疗效。用法是20-30mg/kg/d，稀释于250－500ml生理盐水，缓慢静脉滴注，连用5－7天，副作用是皮疹、发热、全身关节酸痛、血小板一过性减少和血清病。若同时加用激素可使之减轻。　　（六）血浆交换疗法　通过去除病人血浆，达到去除血浆中所含免疫复合物、自身抗体等，后输入正常血浆。效果显著，但难持久，且价格昂贵，适用于急重型病例。　　（七）SLE伴神经精神病的治疗一旦SLE病人产生神经精神性症状，针对不同的情况，一方面调整激素的用量和加用其他对症性药物如有脑梗塞的可选用活血化瘀，抗血小板凝聚等药；有精神障碍的如情绪忧郁的可选用5－羟色胺再摄取抑制剂，情绪兴奋的可选用奋乃静，多虑平等；有癫痫的可用卡马西平，丙戌酸钠，安定等药；有运动障碍的如为舞蹈样动作的可用氟哌啶醇，震颤麻痹综合症的可用安坦或美多巴等药物；有脑功能不良的可选用脑复康、三乐喜、胞二磷胆碱、双益平等。　　用药注意：　　因糖皮质激素有较多副作用，如可以引起感染、骨质疏松、糖尿病、骨坏死和高血压等，所以合理使用激素显得十分重要。同样患者擅自停用激素也有很大的危险性，甚至引起疾病的急性发作。治疗方案和剂量必须根据病情的具体情况而定。小剂量激素与MTX或氯喹等药物的联合使用，可以减少激素的用量，在治疗轻、中度SLE病人不仅有良好的疗效，而且副作用小，为患者求得更高的生活质量。但对于狼疮性肾炎、中枢神经狼疮及狼疮性血小板减少性紫癜的治疗则需根据具体情况应用较大剂量的激素和免疫抑制剂，以使病情得到较快缓解。另一方面亦要加强综合治疗，如控制血压、血糖、补钙等。患者要经常与医生联系，在医生指导下服药治疗，一般1～3个月复查一次。病情有变化时应及时调整治疗方案，以免贻误治疗的时机。9 补充资料　　为什么称为红斑狼疮？　　红斑狼疮主要的临床特点是两侧面颊有水肿性红斑，鼻梁上的红斑常与两侧面颊部红斑相连，形成一个蝴蝶状的皮疹。那么为什么称为红斑狼疮呢？大家知道，狼与狼打架的时候，常常用锋利的牙齿撕咬对方的面部，把对方的面部咬得血淋淋后，形成了大片的红色疤痕。医学家们发现，患红斑狼疮病人面部的皮疹与狼打架时咬伤的面部疤痕相似，就形象地把这个病称之为红斑狼疮，而且这个名称一直沿用至今。世人看到“狼”字，就产生了一种恐惧感，认为这种病的发病与狼有关，其实一点关系也没有，只不过是借用“狼疮”来形象地描述皮疹罢了。就像丝虫病病人的两腿肿胀，称“象皮腿”，一些人胸廓发育不良，称为“鸡胸”一样，其实这些名称与象、鸡一点关系都没有。　　系统性红斑狼疮治疗的新进展红斑狼疮　　新的发展有针对MHC－抗原－TCR三分子复合物、细胞因子等免疫途径的生物制剂，以及干细胞移植。虽然用于治疗SLE的药物仍在不断发展，但到目前为止，糖皮质激素仍是免疫抑制作用最为强大的药物，也是最为常用的药物。　　对于肾脏存在病变的狼疮患者，特别是Ⅳ型的狼疮肾炎患者，环磷酰胺静脉冲击疗法仍为十分有效的方法，其副作用主要为胃肠道反应及对骨髓的抑制作用。环孢霉素A用于治疗狼疮性肾炎有较好的疗效，但因其对肾脏有一定的毒性，故需慎用。骁悉(MMF)是一种新的免疫抑制剂，无肾毒性，在狼疮肾的治疗方面有较好的应用前景。　　小部份狼疮性肾炎患者，由于未进行有效的治疗，最终进入肾功能衰竭时期，此时除了传统的透析治疗外，肾脏移植也不失为一个好的方法。目前的研究显示，SLE患者行肾移植，其成功率与其他原因行肾移植术的患者相仿。故对于条件许可的患者，可考虑行肾移植术，以改善生活质量。　　干细胞移植已经开展起来，为红斑狼疮的治疗开劈了一条新的途径。　　红斑狼疮患者体内各种细胞因子的失衡，目前针对机体内细胞因子失衡的治疗正在深入研究，将为红斑狼疮的治疗开辟出一片崭新的天地。总之，由于不断有新的药物及方法应用于红斑狼疮的治疗，患者的选择余地将越来越大，治疗效果会越来越好，生活质量也将得到进一步的提高。　　SLE病人如何判断疾病是否活动？　　1．自我感觉有无乏力、易疲劳。正常情况下，病人如出现较之平时容易疲劳，经休息后没有明显改善，就应想到病情活动可能。　　2．关节（如近端指间关节、腕关节、膝关书、踝关节等）疼痛、红肿，可伴晨僵或有关节积液。　　3．新出现的皮疹（如颊部红斑、盘状红斑、冻疮样皮损、多形性红斑样皮损、血管炎性皮肤病变、甲周红斑等）或原有皮疹加重。　　4．无上呼吸道感染及腹泻、尿频尿急尿痛等感染情况存在下，不明原因的发热或不明原因的血沉明显增高。　　5．新出现或经常发作的口腔或鼻部溃疡。新出现的或经常发作的斑块状或弥漫性脱发。　　6.胸膜炎症是SLE患者最常见的肺部病变。患者常主诉胸痛，随呼吸运动或体位变换而加重。SLE的心脏病变中，以心包炎最为常见。主要表现为胸骨后或心前区钝痛，或尖锐性胸痛，随呼吸、咳嗽或吞咽动作而加重，身体前倾时胸痛减轻。　　7．若血常规检查发现白细胞、血小板、血色素低于正常水平或小便常规中出现尿蛋白、红细胞，应考虑是否有疾病活动。　　8．不明原因的腹泻、腹痛、恶心呕吐，经过抗感染及对症处理后没有好转，应考虑到是否有狼疮性胃肠道活动存在。　　9．如果SLE患者出现幻觉、妄想、被控制感等思维障碍，轻躁狂、抑郁等精神症状，意识障碍、定向力障碍、计算不能等器质性脑病综合征及严重而持续的头痛、抽搐等，应考虑SLE的中枢表现，应及早就诊。　　系统性红斑狼疮患者的起居饮食　　1．对疾病不要恐惧、担忧，精神上不要紧张，保持心情愉快，树立和疾病作斗争的信心。同时家庭的关怀、体贴和精神鼓励对病情的稳定也很重要，平时要注意合理安排好工作和休息，开始治疗阶段必须卧床休息，积极治疗。当症状完全控制时，可适当安排工作，儿童尽可能复学，病情得到长期控制或缓解后，可以考虑婚育。因为对SLE患者精神因素研究表明，精神紧张或应激状态可通过神经内分泌系统引起免疫系统紊乱促发或加重SLE。工作和生活中要避免重体力劳动、过度疲劳，生活要有规律，保证充足的睡眠；娱乐要适当，尤其要避免通宵达旦地搓麻将。　　2．平时要避免日晒和紫外线的照射，对阳光敏感者尤应如此。外出活动最好安排在早上或晚上，尽量避免上午10点至下午4点日光强烈时外出。外出时应使用遮光剂，撑遮阳伞或戴宽边帽，穿浅色长袖上衣和长裤。　　3．在寒冷季节应注意保暖，冬天外出戴好帽子、口罩，避免受凉，尽量减少感冒等感染性疾病，因感染肯定能诱发狼疮活动或使原有病情加重。在病情的稳定期还可进行适当的保健强身活动，如作气功、打太极拳、散步等，要避免进行剧烈运动。　　4．在治疗用药上应避免使用青霉胺、普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯哒嗪等，这些药物可能会诱发狼疮或使病情加重。育龄期女性患者还要避免服用避孕药，不使用含有雌激素的药物。　　5．SLE系一累及多脏器的系统性疾病，最常累及皮肤、肾、肺、关节、心及肝脏等脏器。在日常饮食中应注意以下几点：　　（1）不食用或少食用具有增强光敏感作用的食物：如无花果、紫云英、油菜、黄泥螺以及芹菜等，如食用后应避免阳光照射。蘑菇、香菇等蕈类和某些食物染料及烟草也会有诱发SLE的潜在作用，也尽量不要食用或少食用。　　（2）高蛋白饮食：有肾脏损害的SLE患者常有大量蛋白质从尿中丢失，会引起低蛋白血症，因此必须补充足够的优质蛋白，可多饮牛奶，多吃豆制品、鸡蛋、瘦肉、鱼类等富含蛋白质的食物。　　（3）低脂饮食：SLE患者活动少，消化功能差，宜吃清淡易消化的食物，不宜食用含脂肪较多的油腻食物。　　（4）低糖饮食：因SLE患者长期服用糖皮质激素，易引起类固醇性糖尿病及柯兴综合征，故要适当控制饭量，少吃含糖量高的食物。　　（5）低盐饮食：应用皮质激素或有肾脏损害的患者易导致水、钠潴留，引起水肿，故要低盐饮食。　　（6）补充钙质，防止糖皮质激素造成的骨质疏松；多食富含维生素的蔬菜和水果。　　6．不要对性生活恐惧。有些已婚患者在患SLE后对性生活淡漠，担心性生活会使病情加重，尤其是一些少女的家长阻止自己的患儿恋爱、结婚，其理由是患了SLE后只要保住性命即可，这些想法都是不科学的。SLE患者完全可以和正常人一样恋爱、结婚、生孩子。当然，就象正常人也不能纵欲一样，SLE患者对性生活更要有所节制。有些患者因合并干燥综合征，阴道分泌减少，会使阴茎插入困难，只要在性生活前在阴道内涂抹润滑油即可。　　系统性红斑狼疮的神经精神损害　　系统性红斑狼疮(SLE)是一种全身性的自身免疫性疾病，常累及各个系统，根据临床资料分析，发现SLE病人中2／3有神经精神性症状，有这种表现的也称为神经精神性狼疮。　　神经精神性狼疮的表现是多方面的，可累及中枢神经和周围神经系统。在临床上可出现脑功能不良、精神异常、肢体瘫痪、麻木、疼痛、行走不稳、抽搐、头痛、视力障碍、面瘫、肌肉萎缩等症。在疾病诊断方面中枢的可有慢性认知功能不良、急性狼疮性脑炎、脑血管意外(中风)、脊髓炎、运动障碍(舞蹈－投掷症、震颤麻痹综合症，共济失调)、癫痫、假性脑瘤、无菌性脑膜炎、头痛等。在周围神经的可有急性或慢性多发性脱髓鞘性神经根神经病(格林－巴利综合症)、末梢性多发性神经病或多数性单神经病，其他或可累及肌肉系统，而发生重症肌无力。　　病人所以产生如此众多的症状或疾病，其病因还是认为与抗神经原自身抗体、血管闭塞及细胞活素效应等综合机制所致。　　发生不同的疾病后，一方面通过临床检查；另一方面可选用各种辅助检查，诸如血清学、脑脊液、脑电图，CT、MRI(核磁共振)、SPECT、DSA等，可对神经系统的损害作出定位和定性方面的判断。一旦SLE病人产生神经精神性症状，病人也不必害怕，针对不同的情况，一方面调整激素的用量和加用其他对症性药物如有脑梗塞的可选用活血化瘀，抗血小板凝聚等药；有精神障碍的如情绪忧郁的可选用5－羟色胺再摄取抑制剂，情绪兴奋的可选用奋乃静，多虑平等；有癫痫的可用卡马西平，丙戌酸钠，安定等药；有运动障碍的如为舞蹈样动作的可用氟哌啶醇，震颤麻痹综合症的可用安坦或美多巴等药物；有脑功能不良的可选用脑复康、三乐喜、胞二磷胆碱、双益平等。通过积极治疗各种神经精神性症状是可以得到控制、改善和恢复的。总的说来，只要及时识别SLE累及神经系统，并予以适当治疗，大多数患者预后良好　　SLE常用免疫抑制药物介绍　　常用的免疫抑制剂有：　　（１）氯喹／羟基氯喹。此类药物原本是用来治疗疟疾的，后来发现它具有稳定细胞的作用，能降低自身抗体对人细胞的破坏，因此被用来治疗系统性红斑狼疮。一般来说，如果没有特殊的原因或对该药物过敏，每一个SLE患者都可以应用氯喹／羟基氯喹。对SLE活动的患者，如果以皮疹，光敏感，关节痛为主要表现，应用抗疟药的效果更明显。对长期稳定的SLE患者，既能有效控制疾病，又能减少激素用量，甚至可停用激素，单用抗疟药维持。服用剂量为:氯喹（250mg/片）一天一片，一周服5－７天；羟基氯喹（100mg/片）一天二至四片，一周服7天。前者价廉，但易引起恶心、呕吐；后者价稍高，但不良反应较少。过去抗疟药应用的剂量较现在用来治疗狼疮的剂量为大，因此对视网膜有一定毒性，而现在临床上几乎看不到这种情况。服药期间病人如出现视觉异常应请眼科医生会诊，以明确是否与服药有关。　　（２）甲氨喋呤(MTX)。MTX是治疗类风湿关节炎的主要药物，近年来也被用于治疗SLE。它发挥作用主要是治疗SLE的皮疹、关节炎、胸膜炎等，并具有降低自身抗体滴度的作用。与氯喹、激素联合用药能很好地控制SLE患者的活动度而不增加激素的剂量，是目前比较流行的治疗轻、中度红斑狼疮的治疗方案。服用剂量为MTX(2.5mg/片）一次三至六片，一周一次服用。价廉，较少产生副作用，极少数的人对之过敏可有间质性肺炎或GPT异常，应定期复查肝功能、肾功能及血常规。需要注意的是狼疮性肾炎的患者不适于应用MTX。　　（３）硫唑嘌呤，商品名为依木兰(Imuran)。该药是治疗SLE的重要的免疫抑制剂之一。总的来说，硫唑嘌呤的免疫抑制作用要强于上述两个药物，过去曾被用来作为器官移植后抗排异的药物，因此对SLE活动度的控制更有效。对系统性红斑狼疮的各项表现如关节炎、胸膜炎、血管炎、间质性肺炎等均有显著的治疗作用。尤其是对狼疮性肾炎的患者，在临床达到缓解，巩固疗效、减少复发时应用效果最显著。对不适于应用大剂量激素、环磷酰胺或其他免疫抑制剂的患者也可将硫唑嘌呤作为首选的药物。由于该药作用强，副作用也较明显。一部分患者（１－３%左右）对该药过敏，服用后短期内出现骨髓抑制的症状，表现为白细胞和／或血小板下降，应立即停药；绝大多数的患者对该药无过敏，长期应用还是比较安全的。服用剂量为：50mg／片，一天１到２片，对副作用监测的关键作法是在初次服药后的每隔1-2周复查外周血细胞计数，如果患者不适于应用该药，出现白细胞和／或血小板下降，在此时间内即可表现出来，及早检查有利于及时发现问题，及时停药，避免副作用进一步加重。随着服药时间延长此后再发生骨髓抑制副作用的可能性就较小。因此以后定期一至二月复查一次外周血象就可以了。　　系统性红斑狼疮及肾炎的护理　　体温升高　　１、卧床休息，多喝水。２、出汗后要及时更换衣服，并注意保暖。３、吃一些清洁易消化的粥、面条等。４、经常漱口，嘴唇干燥时可涂护唇膏。５、测体温、脉搏、呼吸4小时一次，体温>38℃时应采取冰袋物理降温。　　疼痛　　１、尽量让关节处于功能位置。２、适当的热敷或理疗。３、床上可用支架支起盖被，避免受压。４、遵医嘱服药，必要时给予止痛剂。　　外周组织灌注量的改变（手指、脚趾呈紫红色，甚至糜烂，四肢末端麻木、发冷）　　１、保持四肢末梢温暖，使用短袜、毯子、手套。２、避免引起血管收缩的因素：在冷空气中暴露时间不能太久。３、不饮咖啡、不吸烟。　　皮肤完整性受损（面部红斑、指尖发绀或糜烂、口腔溃疡）　　１、保持皮肤清洁、干燥。２、摄入足够的水分和营养。３、避免局部皮肤受压时间过长，避免接触化学制品。４、皮疹的护理:(1)避免接触紫外线，在太阳下使用遮阳伞，戴上保护性眼罩，禁日光浴等。(2)正确使用护肤品、外用药。５、口腔护理：(1)双氧水漱口每日３次。(2)避免食用辛辣的刺激性食物。(3)保持水泡泡壁的完整。　　水肿　　１、轻度水肿者应限制活动，重度水肿者应卧床休息。下肢水肿应抬高下肢。２、控制水分和钠盐的摄入，如有肾功能低下，则不宜高蛋白饮食。３、准确记录24小时出入量，入量包括饮入量、食物量，出量包括排泄量、呕吐量及出汗量。定时测量体重、腹围。４、应用利尿剂期间，需观察尿量、体重的变化，注意有无电解质紊乱及脱水现象。５、水肿皮肤感觉差，抵抗力低，应防止受压、烫伤、擦伤和渗液后感染。长期卧床者，应按时更换体位，同时给予局部按摩。　　高血压　　１、监测一天中血压的变化。２、测量血压时要定时间、定部位、定血压计，以保证血压测定的准确性。３、饮食控制钠盐和水的摄入总量。４、卧床休息，活动时动作要慢，不可起立过猛，以防发生晕厥。５、若出现剧烈头痛、恶心、呕吐、抽搐等症状或出现呼吸困难、不能平卧、心慌，要及时就医。　　透析护理　　（一）腹膜透析　　１、透析液量每次2000ml，每日４次。温度保持在37-40℃，灌入时间为５－２０分钟，在腹腔内保留４小时后进行交换。2、注意个人卫生，保持皮肤清洁。3、如出现体温升高、腹痛、引流不畅或透析管脱出，要及时就诊。4、加强营养，增加优质蛋白质如瘦肉、鱼、鸡蛋、奶类等。　　（二）血液透析　　１、保持血管通路的通畅，如有A-V(动－静脉)内瘘的患肢不能穿紧身衣，不测血压，不作静脉注射，不负重，不要压迫患肢等。２、临时血管通路要保持局部清洁、干燥。３、保持情绪稳定，生活有规律，及时增减衣服，防止着凉。　　红斑狼疮注意事项　　1.在发作期，有发热、关节酸痛等全身症状时，应适当休息。2.在稳定期，可考虑减轻工作和逐步增加运动量。3.经常注意气候变化，注意保暖，避免感冒，反复感冒会加重病情。4.不能晒太阳，夏天外出撑伞或戴草帽。5.服药和激素减量要遵医嘱，应该长时期用激素小剂量维持。6.红斑狼疮是自身免疫性疾病当中的一种，病程长而慢性，常常是急性发作期和稳定期交替出现，要积极耐心治疗。平时注意补充适当营养，如蛋白质、脂肪等。一般不主张忌食，自己感到某些食物吃了要发病的，可以不吃。　　预防常识：　　LN是SLE最常见的靶器官损害，由于SLE病因至今尚未明瞭，彻底治疗不易，故长期不间断地坚持正规治疗并按时到医院随访，在医生指导下治疗非常重要，及早治疗是关键，因其直接影响患者的预后；其次，有效地控制LN活动，也是治疗的关键措施之一，以免出现肾功能衰竭，再者是预防感染。对于育龄期女性，临床上久治不愈的血尿、蛋白尿，未能转阴并伴有皮肤、关节等损害者，不能除外LN的可能性，建议及早检查治疗，以免延误诊治。LN经过长期的合理治疗，后果也是乐观的，有学者认为，为了预防LN复发，建议终生服用小剂量的激素。　　注:狼疮性肾炎(SLE)SLE的肾脏损害称为狼疮性肾炎(LN)，10 生活注意事项　　一：避免各种过敏现象,　　二：避免各种感染，包括感冒，尿道感染，妇科感染，肠道感染等　　三：避免口服避孕药，因为避孕药含雌性激素，易加重SLE病情　　四：避免计划外怀孕，由于妊娠和流产均可能诱发病情加重，因此SLE病人想要生育，须在医生指导下，控制好病情，并停用免疫抑制剂3----6个月以上才可怀孕　　五：避免各种对SLE有害的含紫外线的照射，包括阳光，复印机，电焊等。日常照明用的电灯，日光灯，液晶电脑显示器等所含的紫外线成分很低，对SLE病人没有影响11 相关的生物标志物　　系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的自身免疫性疾病，其发病原因不清，发病机制也尚未明确。一般认为是多因素的：受遗传因素和环境的影响，补体缺陷、B细胞和T细胞行为异常、细胞因子作用异常、细胞凋亡异常等。生物标记物可用来反映SLE的病理过程及治疗状况，并可用于判断预后、展示疾病活动性及指导临床治疗。长期以来，抗dsDNA抗体、补体活性和免疫复合物等免疫学检测一直是SLE疾病活动性的经典标志。随着技术的进步和研究的深入，大量新的SLE相关的生物标志物开始出现。本文从基因水平、细胞水平及血清水平就新出现的SLE相关的生物标志物作一综述。基因水平标志物　　近来的研究让人们越来越认识到遗传因素在SLE的发病中起决定作用。引起SLE疾病的基因并非单一基因，而是包括多重基因，这些基因以级联或相互作用的方式启动疾病的发生。　　1.1细胞凋亡相关基因　　自身反应性T、B淋巴细胞的凋亡是机体维持免疫耐受的重要机制。Fas/FasL和Bcl2基因在细胞凋亡的信息传递中起重要作用，这些基因异常将导致凋亡异常。由于机体淋巴细胞发育过程中凋亡异常，造成自身耐受平衡被破坏，从而导致SLE的发生。　　Fas和FasL基因突变小鼠MRLlpr/lpr和MRLgld/gld是两种自发性狼疮模型鼠，这两种小鼠均具有淋巴组织过度增生和类似于人类SLE的症状，其根本原因在于lpl小鼠Fas基因突变，而gld小鼠存在FasL基因突变。体内Fas/FasL基因的突变导致无法传递凋亡信号，自身反应性淋巴细胞积累和自身抗体产生，进而引起自身免疫性疾病。检测SLE患者外周血单个核细胞Fas基因mRNA，发现比正常人少63个碱基，突变的FasmRNA使Fas蛋白跨膜区丢失而不能表达在细胞表面，以可溶性形式（sFas）存在于体液中。　　sFas可与Fas竞争性结合FasL，使Fas介导的细胞凋亡减少，其结果是自身免疫反应细胞堆积，促进自身免疫病发生。Courtney等［1］研究发现，SLE患者血清sFas升高，其水平与淋巴细胞凋亡率及抗dsDNA抗体滴度正相关。这提示sFas有可能作为SLE的一个诊断指标。　　Bcl2基因是人们在研究B细胞淋巴瘤中发现的一种异常表达的原癌基因。它是一种细胞凋亡抑制基因，可以促进细胞生长，其功能紊乱与SLE的发生、发展有密切关系。有研究表明，活动期SLE患者外周血T细胞及B细胞表达的Bcl2蛋白显著多于非活动期患者及正常对照组，且Bcl2蛋白的量与疾病活动性呈正相关。Graninger等［2］用Northernblot技术检测SLE患者外周血单个核细胞Bcl2mRNA，24例受试对象中有19例高于正常对照的最高值。RTPCR检测也显示患者骨髓细胞Bcl2水平增高。　　Alvarado等报道Bcl2转基因鼠的淋巴细胞凋亡减弱，B细胞寿命延长，自身反应B淋巴细胞克隆选择性受抑，出现高球蛋白血症，产生抗多种核成分的自身抗体，发展为SLE样综合征。而Chan等却发现活动期SLE患者外周血Bcl2阳性淋巴细胞的比例显著少于非活动期患者及正常对照组。因此，SLE患者Bcl2的表达究竟如何异常还需进一步研究。　　1.2Ⅰ型IFN系统　　目前大量研究表明，SLE患者体内IFN信号通路上的基因及相应的编码蛋白普遍上调。提示IFN信号增强是SLE的一个重要标志。　　Baechler等利用基因芯片技术，发现在SLE的外周血单个核细胞中有23个IFN诱导基因显著性高表达，而且这些基因的高表达比抗dsDNA抗体更能反映疾病的活动性。Rozzo等在对SLE小鼠模型NZBXB6F1的基因芯片表达谱研究中发现，IFN诱导表达的ifi202可能是SLE易感基因，并认为ifi202有望成为治疗SLE的候选药物靶点。此外，用重组IFNα治疗hepatitis感染，非自身免疫性疾病患者时常出现抗核抗体、抗天然DNA抗体，甚至出现类SLE综合征。这些结果都提示IFN信号通路在疾病的发生发展中起了关键作用。　　Ronnhlom等认为Ⅰ型IFN系统在SLE发病机制中所起的作用分为两个阶段。第一阶段：感染诱导产生的Ⅰ型IFN能刺激机体产生B细胞，这种B细胞能够分泌抗凋亡细胞核抗原成分的自身抗体；第二阶段：核自身抗原与自身抗体复合物组成了内源性IFNα诱导物，不断刺激未成熟的树突状细胞活化产生IFNα，形成恶性循环，维持自身免疫性T、B细胞的持久存在。细胞水平标记物　　在SLE发病过程中，自身抗体及机体遗传因素使调节正常免疫应答过程的机制发生障碍，T细胞和B细胞均发生功能异常，细胞的相互作用协同扩大至对多种自身抗原应答，使免疫病理过程向恶性循环发展。　　2.1B淋巴细胞异常红斑狼疮　　SLE的一个重要特点是表达有众多的自身抗体，这说明B细胞处于高度活化状态。近年来的研究发现SLE患者中B淋巴细胞亚群也存在异常。B细胞亚群分析可以作为疾病活动性的生物标记。　　根据是否表达CD5分子，B细胞分为B1淋巴细胞（CD5+）和B2淋巴细胞（CD5-）两个亚群。B2细胞主要产生针对外来抗原的单反应性抗体，包括IgG和IgM。而B1细胞则产生针对细胞自身抗原的多反应性抗体，主要为IgM，与自身免疫病的发生有着密切关系。多项研究发现活动期SLE患者外周血B1细胞亚群的水平较非活动期SLE患者及正常对照组高，这可能与B1细胞亚群的异常激活有关。其可能的原因主要有：①Th2细胞因子的激活对B1淋巴细胞亚群具有激活与扩增作用；②感染因素对B1淋巴细胞亚群的激活作用；③TCRγδT淋巴细胞对B1淋巴细胞亚群具有旁路激活作用；③B1淋巴细胞亚群的凋亡被抑制。SLE中B1细胞显著增多，其产生的自身抗体可与自身抗原结合而导致SLE的发生。　　最近的研究表明CD27分子可作为记忆性B细胞的标志，并且浆母细胞（浆细胞的前体）的表面有高水平的CD27。还有研究显示，在成年SLE的患者中CD19+CD20+CD27-的原始B细胞的百分率和绝对数量都有显著减少，而CD19+CD20-CD27high浆细胞在活动性SLE患者中有明显升高，并且CD27高分泌型浆细胞（CD27high）的数量和频率与SLE的活动性积分SLEDAI及抗dsDNA抗体滴度显著相关［9］。CD27high浆细胞克隆在SLE临床症状持续期间增加而在有效的免疫抑制剂治疗后减少。这些结果显示CD27high浆细胞克隆增加，可能会成为监测SLE疾病活动性的一个很有价值的生物学标志。12 患者的饮食调养原则　　对于单纯的尿蛋白，而无肾功能损害者，应及时补充足够的蛋白质，但蛋白质的摄入也有一定要求，过分强调高蛋白饮食，可引起肾小球高滤过，久之则促进肾小球硬化。优质的动物蛋白包括:鸡蛋、牛奶、瘦肉等，植物蛋白应适当限量。对于肾功能损害者，要限制蛋白质的摄入量，这样可减少血中的氮质滞留，减轻肾脏负担，延缓肾功能衰竭的进程。豆制品应少食或禁食。　　系统性红斑狼疮患者为什么要保持乐观的情绪？　　红斑狼疮是一种慢性疾病，不是不治之症。它并不是癌症，而是结缔组织病。现在先进的医学技术，可以做到早期诊断、早期治疗，红斑狼疮是可以控制的，甚至完全治愈。因而患者不必恐惧，要树立与疾病斗争的坚强信心，保持乐观的情绪，这样才有利于疾病的恢复。　　对红斑狼疮患者心理因素的许多研究，提示了有某种性格特征的人易患红斑狼疮，心理应激可促发或加重红斑狼疮，应激可能在其易患人格和其他个体素质基础上，通过神经—内分泌系统而引起免疫系统紊乱，故性格、应激等心理因素可能是红斑狼疮的主要病因之一。　　红斑狼疮患者可以结婚及妊娠吗？　　系统性红斑狼疮好发于15—40岁的女性，尤其以年轻女性为多，因而对年轻女性患者，能否结婚是患者所关心的事。一般来说，除非病情有活动，有严重内脏损害的患者暂不宜结婚外，红斑狼疮患者是可以结婚的。　　至于结婚后能否妊娠必须慎重，对疾病活动或明显肾损害的患者必须避免妊娠；对无明显内脏损害，病情轻而稳定，渴望生育的患者，可以考虑妊娠。　　系统性红斑狼疮发病年龄、种族、地区上有无差别？　　　红斑狼疮在发病年龄、种族、地区上是有很大差别的。首先发病年龄多在青壮年，并且女性远远多于男性，男女之比为1：7~10，育龄妇女占病人的大多数。20~40岁的发病率占病人总数的47%左右。而儿童和老年人的发病率远较青壮年为低。相对而言，一般老年发病，起病较轻，而儿童发病则较急骤，且病情较重，预后较差。　　红斑狼疮发病率与种族有关，有色人种比白种人发病率高，我国患病率远远高于西方国家。涉外华裔人群同样有较高患病率。美国黑人的发病率是白人的4倍。红斑狼疮广泛分布于世界各地，地区差别较大，统计资料表明：美国约为50/10万，英国4~18/10万，澳洲土著居民50/10万，印度3.2/10万，而我国则为70/10万。　　红斑狼疮的死亡率曾有人认为与种族有关，但通过各国各地区的调查研究发现，死亡率及生存率与当地经济发展水平和医疗水平密切相关，目前在我国不少单位报告5年及10年生存率已达到90-95%，处于世界先进水平。13 累及心脏如何护理　　（1）一般患者可适当活动，大量心包积液、心力衰竭患者应卧床休息，有呼吸困难时，宜半卧位，并给予吸氧。　　（2）给予高热量、高蛋白、易消化、低热、高维生素饮食。　　（3）密切观察血压、脉搏、呼吸变化，有紧急情况立即通知医师处理。　　（4）对心率失常病人应做好心电监护，严密观察病情，备好各种抢救药品和器械，病情发生变化，立即通知医师。　　（5）利用抗心衰药物时，要严密观察病情，在给药前要听心率和节律变化。用药时注意病人有无食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、头痛、头晕及视物不清、黄视、绿视等改变，如有反应，应暂时停药并通知医师。14 传染吗红斑狼疮系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，皮肤、肌肉、骨骼、心、肺、肝、脾、肾、脑、眼、鼻、耳、牙齿、头发均可出现病变。系统性红斑狼疮权威专家指出系统性红斑狼疮在我国的发病率虽然远远高于西方国家，但也仅仅只有70/10万，它与其他常见病多发病比较起来还算是比较少见的。由于病人相对较少，很多人对这个病不甚了解。听到这个病名或见到系统性红斑狼疮病人总不免会产生系统性红斑狼疮是传染病吗?这样的疑问，回答是否定的，系统性红斑狼疮是不会传染的，系统性红斑狼疮不是传染病。那为什么否定“系统性红斑狼疮是传染病吗?这个问题呢?因为人们从临床研究上发现，系统性红斑狼疮只是从基础和它的发生可能与遗传因素，人体内性激素水平高低，以及人体所处的某些环境因素(包括感染、日光照射、食物改变、药物作用等)有关。是上述这些因素(可能还有很多未知因素)共同作用，降低了人体的免疫耐受性，使人体的免疫功能发生紊乱。才形成了这种自身免疫性疾病。因此，系统性红斑狼疮不象由各种病原体(各种细菌、病毒、真菌、螺旋体)引起的疾病那样，可以在人与人之间传播。当正常人与病人接触时，根本不必有被传染的恐惧，也不需要把病人隔离起来，系统性红斑狼疮患者在疾病缓解稳定期，可以和正常人一样从事一般的工作，学习，参与正常人的社会活动。15 危害表现系统性红斑狼疮患者发展到晚期会出现神经系统的病变，例如头痛，偏瘫或癫痫发作，患者还会有狼疮性肺炎，病人发热，咳嗽，肺部。以及胸膜病变：胸膜炎症出现胸痛，发热，呼吸困难，胸腔积液。红斑狼疮系统性红斑狼疮发展到晚期，还会出现精神抑郁，人体精神系统受损表现，会有幻觉，妄图，意识障碍，定向力障碍，行为异常等系统性红斑狼疮晚期症状。系统性红斑狼疮晚期，消化道也会出现严重的症状，主要有恶心，呕吐，腹痛，腹泻，食欲不振等，有少数发生胃，十二指肠溃疡，伴出血或穿孔。系统性红斑狼疮晚期心血管病症也会加重，50%的狼疮患者有血管炎性改变。系统性红斑狼疮随着病情程度的发展，还会损及心脏。还会有系统性红斑狼疮肾炎：系统性红斑狼疮的病人有蛋白尿，镜下血尿，白细胞尿，管型尿，水肿，高血压或肾功能不全。

杨新新

精准外科

本文原载于《中华外科杂志》2015年第5期沈阳军区总医院胸外科许世广时代的进步和科技的创新将积淀深厚的外科学带入了一个崭新的阶段。现代科技和生物医学的突飞猛进、循证医学的日渐兴起、人文关怀的备受重视均显著地改变着现代外科的业态，让我们深感外科范式转变的迫切。新范式应基于临床实践的高度确定性，通过准确决策和精确干预达成病灶清除、脏器保护和损伤控制三个外科要素的精确平衡，实现外科处理的安全、高效和微创的多目标优化，最终使病患获益最大化。我们于2006年首次提出"精准肝切除术"并继而拓展为"精准肝脏外科"理念[1,2]，我们在系列研究和临床实践的基础上，凝练了现代外科领域中"精准"的哲学基础、核心内涵和技术特征，进而提出"精准外科"这一契合当代社会需求和现代科技特征的外科范式[3,4]。有别于高精度的手术操作、理想化的手术方法或先进的诊疗技术等单维度、局部化、孤立性的外科技术优化，"精准外科"涵盖了包括病情评估、临床决策、手术规划、手术作业和围术期管理在内、以手术为中心的外科实践全过程，是一种全新的外科理念及其派生出的理论和技术体系，已迅速渗透至肝胆外科、神经外科、乳腺外科及其他诸多临床医学领域。外科治疗的结局主要取决于清除目标病灶的彻底性、剩余器官功能代偿状况及手术创伤侵袭程度，追求三个外科要素在相互制衡中取得最优化，是实现患者最佳康复这一目标的关键。一、最大化地清除目标病灶最大化清除目标病灶是患者获得最佳康复效果的前提。目标病灶指针对消除症状和治愈疾病的预期目标，需要去除的全部要害病变。在精准外科范式中，先进的可视化技术极大地提高了病灶评估的确定性。多排CT和高场强MRI等高精度现代化影像技术可较精确地确定肿瘤等病变的物理边界，数字三维重建技术则可以精确重建器官的解剖结构，从而精确显示病变定位及病变与血管空间关系。术中超声和MRI等可实时确定病变的位置和边界、脉管的位置。体内荧光显像等技术还可以直观显示出肿瘤及其浸润边界[5]。计算机辅助实时导航系统能在整个手术过程中显示病变与重要结构的空间关系[6]。这些可视化技术配合精准的手术规划和精细的手术作业，可以使外科医师准确控制切除范围、最大化的清除病灶组织，提升了病灶切除的精准性。对于神经外科中低级别胶质瘤的治疗，已有多个研究结果表明，部分手术医师认定肿瘤完整切除的病例，经术中影像学检查发现仍有肿瘤残留[7]。术中影像，尤其是高场强MRI的应用，可以在术中及时确定胶质瘤范围、发现残留肿瘤并予以精准切除，以减少未来肿瘤复发和恶变的可能，增加肿瘤治愈的机会。除各种诊断方法显示的病灶本身外，目标病灶还包括潜在受累组织，如恶性肿瘤在细胞水平上浸润转移所形成的现有物理诊断方法不能检出的微转移病变。外科医师在借助影像学方法等评估病灶数量、大小、分布及脉管受累情况时，还应考虑到其病变性质及浸润转移行为，据此推断病灶的病理边界。肝门部胆管癌病灶具有轴向、辐向浸润及区域性淋巴转移和神经浸润的特性。因此，应对病灶涉及的胆管、血管、淋巴、神经组织和远隔器官等病理要素进行全面评估。其标准的手术方式可采用以围肝门切除为基础联合受累肝段切除的精准根治术、区域性淋巴结、神经丛廓清术等。这里提到的受累肝段指近端胆管和血管侵犯范围已超出其单独切除重建极限点的汇流肝段。而当肿瘤侵犯肝脏重要脉管结构时，联合血管切除重建可显著提高治愈性切除率和总体生存率。对进展期肝门部胆管癌，肝切除术联合门静脉、肝动脉切除及重建可将R0切除率和5年生存率分别提高至66%和30.3%[8,9]。二、最大化地保护器官功能重要器官的功能和结构完整是决定术后器官功能代偿和手术安全的关键因素。精准外科范式下，神经外科的治疗目的由保护运动、感觉等基本神经功能，逐步发展到保护语言、情感等高级精神活动功能，以求真正使患者病愈后最大程度地回归社会。近年来，高场强术中磁共振系统逐渐成为临床应用的主流，神经导航也不仅仅停留在解剖结构导航层面，同时包含了白质纤维束、皮层功能区，甚至肿瘤代谢信息(磁共振波谱导航)的功能神经导航。术中成像手段结合功能神经导航，能有效地对抗"脑漂移"影响，最大限度地保留重要神经功能结构并达到肿瘤最大化清除的目的，显著降低手术致残率和致死率，改善手术效果[7]。精准外科范式在肝脏外科中倡导基于肝脏储备功能量化评估和肝实质体积精确测量的定量肝切除。依据肝实质病变情况、Child–Pugh分级、吲哚氰绿15min潴留率等作为关键参数，已构建了安全肝脏切除决策系统。安全肝切除的前提是剩余肝脏的功能性体积不小于必需功能性肝体积，后者因患者的肝脏储备功能、体重和全身生理病理状态而呈现显著个体化差异。当预留剩余功能性肝体积小于必需功能性肝体积时，可以采用术前预留肝叶梗阻胆管引流、选择性门静脉栓塞、术中深部小病灶射频消融技术等手段来增加和保护剩余功能性肝体积。广泛累及双侧肝脏的肝内外胆管囊状扩张症是胆道外科的棘手难题。除了肝移植，为了确保足够的剩余功能性肝体积，传统外科往往选择切除肝外及部分肝内囊状扩张，旷置剩余病变，但可能导致症状反复甚至发生恶变。精准外科理念下，外科医师可借助高分辨率影像学技术及三维立体重建等手段，量体裁衣式地设计手术方案，精准实施规则性大范围肝切除，并通过脉管重建保留正常肝实质，使剩余功能性肝体积最大化。这样既可以彻底清除肝内外病灶，又可保证剩余肝脏功能的足够代偿，变革了胆管囊状扩张症的治疗模式。三、最大化地减免手术创伤通过实施涵盖手术治疗全过程的损伤控制策略和措施，可减低手术对患者造成的生理和心理创伤反应，促进患者康复。这些策略包括避免盲目扩大手术范围、有效控制出血、减少组织损伤、微创入路手术及采用良好镇痛、控制静脉输液量、早期肠内营养等。进入21世纪，乳腺癌的治疗策略已由"最大耐受性根治治疗"向"最小有效治疗"的精准外科范式转变[10]。包括选择最佳手术时机、选择恰当的手术方式和围手术期辅助治疗。目前常用的乳腺癌手术方式有乳腺癌扩大根治术、乳腺癌根治术、乳腺癌改良根治术、保留乳房的乳腺癌局部扩大切除术等。保乳术被提出后，经过长期临床研究证实，在适应证恰当和包括放射治疗在内的综合治疗保障下，患者的总体生存率和无瘤生存率与改良根治术相当，而患者的生存质量得到了明显改善。微创入路手术在现代外科领域中扮演着不可或缺的角色。内镜及腔镜技术已在越来越多的甲状腺、胸腹盆腔器官手术中发挥重要作用。如95%的胆囊切除术可在腹腔镜下完成，梗阻性黄疸的内支架术、急性化脓性胆管炎的内镜引流等也使众多患者得到了有效治疗。机器人外科的诞生与发展更是突破了传统腔镜手术操作精度及可控性欠佳的局限，可在狭小深在的空间内进行良好暴露、精细解剖和微细吻合，在肝胆外科、心脏外科、泌尿外科及妇科手术中优势明显，有效减少术中出血量、降低并发症发生率及中转手术率，实现微创与精准的统一。四、精准外科展望现代科学为实现精准外科奠定了坚实的理论基础和技术支撑。但面对结构和功能极为复杂的人体及复杂多变的疾病，即使在科技高度发达的今天，我们仍然无法完全消除外科实践中的不确定性并保证理想的外科治疗效果。为了获得外科实践更高的确定性，我们还需要深入研究和认识人体和器官的复杂功能及人体系统器官间功能整合精密调控的细胞分子机制，全面获取、解读各种疾病相关的分子信息并将患者个体特异性的分子信息和临床病理特征进行整合，为患者提供量体裁衣式的外科服务。我们还需要针对肿瘤、心脑血管病等重大疾病外科治疗的核心问题进行系统研发以可量化、可视化和可控化为特征的现代外科技术，提升外科技术的确定性和精准性。我们期待借助第三次工业革命兴起及医疗改革的契机，通过构建精准医学产学研一体化的联盟，实现生命科学、生物医学工程和信息技术的融合，大力推动精准外科的实践向完美外科的目标不断迈进。参考文献（略）（收稿日期：2015-03-17）（本文编辑：李静）

许世广

消化道出血

消化道出血是临床常见病,常因发病较急而又诊断不清危及患者生命。消化道出血通常分为上消化道出血与下消化道出血。上消化道出血指出血点位于屈氏韧带以上的消化道包括食管、胃及十二指肠等部位的出血。下消化道出血是指发生在屈氏韧带以下的消化道出血,包括小肠、结肠和直肠。疾病介绍消化道出血是临床常见病,常因发病较急而又诊断不清危及患者生命。消化道出血通常分为上消化道出血与下消化道出血。上消化道出血指出血点位于屈氏韧带以上的消化道包括食管、胃及十二指肠等部位的出血。下消化道出血是指发生在屈氏韧带以下的消化道出血,包括小肠、结肠和直肠。发病原因引起上消化道出血的原因通常有食管、胃及十二指肠的溃疡和黏膜糜烂导致的出血,占55%～74%;食管胃底静脉曲张破裂出血,占5%～14%;贲门黏膜撕裂(Mallory2Weiss)综合征,占2%～7%;血管病变,占2%～3%;肿瘤,占2%～5%。导致下消化道出血的常见原因有:下消化道肠道的憩室炎占20%～55%;血管发育异常占3%～40%;肿瘤占8%～26%;炎症占6%～22%;良性的肛门直肠疾病占9%～10%。临床表现消化道出血的临床表现取决于出血病变的性质、部位、失血量与速度，与患者的年龄、心肾功能等全身情况也有关系。急性大量出血多数表现为呕血；慢性小量出血则以粪便潜血阳性表现；出血部位在空肠曲氏韧带以上时，临床表现为呕血，如出血后血液在胃内潴留时间较久，因经胃酸作用变成酸性血红蛋白而呈咖啡色。如出血速度快而出血量又多。呕血的颜色是鲜红色。黑粪或柏油样粪便表示出血部位在上胃肠道，但如十二指肠部位病变的出血速度过快时，在肠道停留时间短，粪便颜色会变成紫红色。右半结肠出血时，粪便颜色为鲜红色。在空、回肠及右半结肠病变引起小量渗血时，也可有黑粪。上消化道大量出血导致急性周围循环衰竭。失血量达大，出血不止或治疗不及时可引起机体的组织血液灌注减少和细胞缺氧。进而可因缺氧、代谢性酸中毒和代谢产物的蓄积，造成周围血管扩张，毛细血管广泛受损，以致大量体液淤滞于腹腔骨脏与周围组织，使有效血容量锐减，严重地影响心、脑、肾的血液供应，终于形成不可逆转的休克，导致死亡。在出血周围循环衰竭发展过程中，临床上可出现头昏、心悸、恶心、口渴、黑朦或晕厥；皮肤由于血管收缩和血液灌注不足而呈灰白、湿冷；按压甲床后呈现苍白，且经久不见恢复。静脉充盈差，体表静脉往往瘪陷。病人感到疲乏无力，进一步可出现精神萎靡、烦躁不安，甚至反应迟钝、意识模糊。老年人器官储备功能低下，加之老年人常有脑动脉硬化、高血压病、冠心病、慢性支气管等老年基础病，虽出血量不大，也引起多器官功能衰竭，增加了死亡危险因素。一、一般状况失血量的估计对进一步处理极为重要。一般每日出血量在5ml以上，大便色不变，但隐血试验就可以为阳性，50～100ml以上出现黑粪。以呕血、便血的数量作为估计失血量的资料，往往不太精确。因为呕血与便血常分别混有胃内容与粪便，另一方面部分血液尚贮留在胃肠道内，仍未排出体外。因此可以根据血容量减少导致周围循环的改变，作出判断。失血量少，在400ml以下，血容量轻度减少，可由组织液及脾贮血所补偿，循环血量在1h内即得改善，故可无自觉症状。当出现头晕、心慌、冷汗、乏力、口干等症状时，表示急性失血在400ml以上；如果有晕厥、四肢冰凉、尿少、烦躁不安时，表示出血量大，失血至少在1200ml以上；若出血仍然继续，除晕厥外，尚有气短、无尿，此时急性失血已达2000ml以上。二、脉搏脉搏的改变是失血程度的重要指标。急性消化道出血时血容量锐减、最初的机体代偿功能是心率加快。小血管反射性痉挛，使肝、脾、皮肤血窦内的储血进入循环，增加回心血量，调整体内有效循环量，以保证心、肾、脑等重要器官的供血。一旦由于失血量过大，机体代偿功能不足以维持有效血容量时，就可能进入休克状态。所以，当大量出血时，脉搏快而弱（或脉细弱），脉搏每分钟增至100～120次以上，失血估计为800～1600ml；脉搏细微，甚至扪不清时，失血已达1600ml以上。有些病人出血后，在平卧时脉搏、血压都可接近正常，但让病人坐或半卧位时，脉搏会马上增快，出现头晕、冷汗，表示失血量大。如果经改变体位无上述变化，测中心静脉压又正常，则可以排除有过大出血。三、血压血压的变化同脉搏一样，是估计失血量的可靠指标。当急性失血800ml以上时（占总血量的20%），收缩压可正常或稍升高，脉压缩小。尽管此时血压尚正常，但已进入休克早期，应密切观察血压的动态改变。急性失血800～1600ml时（占总血量的20%～40%），收缩压可降至9.33～10.67kPa（70～80mmHg），脉压小。急性失血1600ml以上时（占总血量的40%），收缩压可降至6.67～9.33kPa（50～70mmHg），更严重的出血，血压可降至零。有时，一些有严重消化道出血的病人，胃肠道内的血液尚未排出体外，仅表现为休克，此时应注意排除心源性休克（急性心肌梗死）、感染性或过敏性休克，以及非消化道的内出血（宫外孕或主动脉瘤破裂）。若发现肠鸣音活跃，肛检有血便，则提示为消化道出血。四、血象血红蛋白测定、红细胞计数、血细胞压积可以帮助估计失血的程度。但在急性失血的初期，由于血浓缩及血液重新分布等代偿机制，上述数值可以暂时无变化。一般需组织液渗入血管内补充血容量，即3～4h后才会出现血红蛋白下降，平均在出血后32h，血红蛋白可被稀释到最大程度。如果病人出血前无贫血，血红蛋白在短时间内下降至7g以下，表示出血量大，在1200ml以上。大出血后2～5h，白细胞计数可增高，但通常不超过15×109/L。然而在肝硬化、脾功能亢进时，白细胞计数可以不增加。五、尿素氮上消化道大出血后数小时，血尿素氮增高，1～2天达高峰，3～4天内降至正常。如再次出血，尿素氮可再次增高。尿素氮增高是由于大量血液进入小肠，含氮产物被吸收。而血容量减少导致肾血流量及肾小球滤过率下降，则不仅尿素氮增高，肌酐亦可同时增高。如果肌酐在133μmol/L（1.5mg%）以下，而尿素氮>14.28mmol/L（40mg%），则提示上消化道出血在1000ml以上。六、判断是否继续出血临床上不能单凭血红蛋白在下降或大便柏油样来判断出血是否继续。因为一次出血后，血红蛋白的下降有一定过程，而出血1000ml，柏油样便可持续1～3天，大便隐血可达1周，出血2000ml，柏油样便可持续4～5天，大便隐血达2周。有下列表现，应认为有继续出血。1．反覆呕血、黑粪次数及量增多，或排出暗红以致鲜红色血便。2．胃管抽出物有较多新鲜血。3．在24h内经积极输液、输血仍不能稳定血压和脉搏，一般状况未见改善；或经过迅速输液、输血后，中心静脉压仍在下降。4．血红蛋白、红细胞计数与红细胞压积继续下降，网织细胞计数持续增高。诊断鉴别（一）上消化道大量出血的早期识别若上消化道出血引起的急性周围循环衰竭征象的出现先于呕血和黑粪，就必须与中毒性休克、过敏性休克、心源性休克或急性出血坏死性胰腺炎，以及子宫异位妊娠破裂、自发性或创伤性脾破裂、动脉瘤破裂等其他病因引起的出血性休克相鉴别。有时尚须进行上消化道内镜检查和直肠指检，借以发现尚未呕出或便出的血液，而使诊断得到及早确立。消化道出血检测上消化道出血引起的呕血和黑粪首先应与由于鼻衄、拔牙或扁桃体切除而咽下血液所致者加以区别。也需与肺结核、支气管扩张、支气管肺癌、二尖瓣狭窄所致的咯血相区别。此外，口服禽畜血液、骨炭、铋剂和某些中药也可引起粪便发黑，有时需与上消化道出血引起的黑粪鉴别。（二）出血量的估计上消化道出血量达到约20ml时，粪便隐血试验可呈现阳性反应。当出血量达50～70ml以上，可表现为黑粪。严重性出血指3小时内需输箅1500ml才能纠正其休克。严重性出血性质又可分为大量出血（massivebleeding）即指每小时需输血300ml才能稳定其血压者；最大量出血（majorhemorrhage）即指经输血1000ml后血红蛋白仍下降到10g/dl以下者。持续性出血指在24小时之内的2次胃镜所见均为活动性出血，出血持续在60小时以上，需输箅3000ml才能稳定循环者。再发性出血指2次出血的时间距离至少在1～7天。如果出血量不超过400ml，由于轻度的血容量减少可很快被组织过500ml，失血又较快时，患者可有头昏、乏力、心动过速和血压偏低等表现，随出血量增加，症状更加显著，甚至引起出血性休克。对于上消化道出血量的估计，主要根据血容量减少所致周围循环衰竭的临床表现，特别是对血压、脉搏的动态观察。根据病人的血红细胞计数，血红蛋白及血细胞压积测定，也可估计失血的程度。（三）出血的病因和部位的诊断1.病史与体征消化性溃疡患者80%～90%都有长期规律性上腹疼痛史，并在饮食不当、精神疲劳等诱因下并发出血，出血后疼痛减轻，急诊或早期胃内镜检查即可发现溃疡出血灶。呕出大量鲜红色血而有慢性肝炎、血吸虫病等病史，伴有肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张、脾大、腹水等体征时，以门脉高压食管静脉曲张破裂出血为最大可能。45岁以上慢性持续性粪便匿血试验阳性，伴有缺铁性贫血者应考虑胃癌或食管裂孔疝。有服用消炎止痛或肾上腺皮质激素类药物史或严重创伤、手术、败血症时，其出血以应激性溃疡和急性胃粘膜病变为可能。50岁以上原因不明的肠梗阻及便血，应考虑结肠肿瘤。60岁以上有冠心、心房颤动病史的腹痛及便血者，缺血性肠病可能大。突然腹痛，休克，便血者要立即想到动脉瘤破裂。黄疸，发热及腹痛者伴消化道出血时，胆道源性出血不能除外，常见于胆管结石或胆管蛔虫症。2.特殊诊断方法近年来道出血的临床研究有了很大的进展，除沿用传统方法一-X线钡餐或久灌检查之外，内镜检查已普遍应用，在诊断基础上又发展了血治疗。（1）X线钡剂检查：仅适用于出血已停止和病情稳定的患者，其对急性消化道出血病因诊断的阳性率不高。（2）内镜检查（3）血管造影（4）放射性核素显像：近年应用放射性核素显像检查法来发现活动性出血的部位，其方法是静脉注射99m锝胶体后作腹部扫描，以探测标记物从血管外溢的证据，可直到初步的定向作用。急救措施人们在日常生活中应掌握一些基本的急救知识，下面这几条一定要记住。如果大量出血又未能及时送到医院，则应立即安慰病人静卧，消除其紧张情绪，注意给病人保暖，让其保持侧卧、取头低脚高位，可在脚部垫枕头，与床面成30度角，这样有利于下肢血液回流至心脏，首先保证大脑的血供。呕血时，病人的头要偏向一侧，以免血液吸入气管引起窒息。病人的呕吐物或粪便要暂时保留，粗略估计其总量，并留取部分标本待就医时化验。少搬动病人，更不能让病人走动，同时严密观察病人的意识、呼吸、脉搏，并快速通知急救中心。消化道出血的临床表现是呕血和便血，呕出的血可能是鲜红的，也可能是咖啡色的；便出来的血可能是鲜红的或暗红的，也可能呈柏油样黑色。吐血时，最好让病人漱口，并用冷水袋冷敷心窝处。此时不能饮水，可含化冰块。这些基本的急救措施加之急救医生的科学救治，一定能最大限度地挽救病人的生命。最后，还要提醒肝病患者，尤其是肝硬化患者一定要定期复查，必要时应进行内镜诊断，预防消化道出血的发生，并严格按照医生的提示科学治疗和保养。疾病治疗（一）一般治疗卧床休息；观察神色和肢体皮肤是冷湿或温暖；记录血压、脉搏、出血量与每小时尿量；保持静脉能路并测定中心静脉压。保持病人呼吸道通畅，避免呕血时　　引起窒息。大量出血者宜禁食，少量出血者可适当进流质。多数病人在出血后常有发热，一般毋需使用抗生素。（二）补充血容量当血红蛋白低于9g/dl，收缩血压低于12kPa（90mmHg）时，应立即输入足够量的全血。对肝硬化站静脉高压的患者要提防因输血而增加门静脉压力激发再出血的可能性。要避免输血、输液量过多而引起急性肺水肿或诱发再次出血。（三）上消化道大量出血的止血处理1.胃内降温通过胃管以10～14℃冰水反复灌洗胃腔而使胃降温。从而可使其血管收缩、血流减少并可使胃分泌和消化受到抑制。出血部位纤维蛋白溶解酶活力减弱，从而达到止血目的。2.口服止血剂消化性溃疡的出血是粘膜病变出血，采用血管收缩剂如去甲肾上腺素8mg加于冰盐水150ml分次口服，可使出血的小动脉强烈收缩而止血。此法不主张在老年人使用。3.抑制胃酸分泌和保护胃粘膜H2受体拮抗剂如甲氰咪胍因抑制胃酸提高胃内pH的作用，从而减少H+反弥散，促进止血，对应激性溃疡和急性胃粘膜病变出血的防治有良好作用。近年来作用于质子泵的制酸剂奥美拉唑，是一种H+、K+ATP酶的阻滞剂，大量出血时可静脉注射，一次40mg。4.内镜直视下止血局部喷洒5%Monsell液（碱式硫酸铁溶液），其止血机制在于可使局部胃壁痉挛，出血周围血管发生收缩，并有促使血液凝固的作用，从而达到止血目的。内镜直视下高频电灼血管止血适用于持续性出血者。由于电凝止血不易精确凝固出血点，对出血面直接接触可引起暂时性出血。近年已广泛开展内镜下激光治疗，使组织蛋白凝固，小血管收缩闭合，立即直到机械性血管闭塞或血管内血栓形成的作用。5.食管静脉曲张出血的非外科手术治疗（1）气囊压迫：是一种有效的，但仅是暂时控制出血的非手术治疗方法。半个世纪以来，此方法一直是治疗食管静脉曲张大出血的首选方法，近期止血率90%。三腔管压迫止血的并发症有：①呼吸道阻塞和窒息；②食管壁缺血、坏死、破裂；③吸入性肺炎。最近几年，对气囊进行了改良，在管腔中央的孔道内，可以通过一根细径的纤维内镜，这样就可以直接观察静脉曲张出血及压迫止血的情况。（2）经颈内静脉门腔分流术（TIPS）：经颈内静脉门体分流术（TIPS）是指经颈静脉插管至肝静脉后，穿刺肝实质至肝内门静脉分支，将可扩张的金属支架植入后建立肝内门静脉与下腔静脉之间的分流道，以使整个肝外门静脉系区域的压力显著降低，从而达到治疗胃食管静脉曲张破裂出血和腹水等门脉高压并发症。当药物治疗和内镜下常规治疗方法均不能控制急性出血时,患者的死亡率可达80%。其中,许多患者因全身状况差、病情危重和严重的肝病而不适宜并较少接受外科手术。根据既往经验,这类患者接受急诊外科分流术亦有较高的死亡率(31%~77%)。多项研究表明,急诊TIPS对于90%~100%的急性出血患者有效,早期再出血发生率为16%~30%,早期或6周住院死亡率为17%~55%。虽然缺乏随机对照研究,但临床实践已达成共识,即TIPS是内科和内镜治疗无效的急诊静脉曲张出血唯一的“救命治疗(rescuetherapy)”。药物和内镜治疗是预防静脉曲张再出血的一线治疗。药物或内镜下治疗对于预期1年内再出血率为40%~50%的患者疗效有限。几项研究结果均提示,与内镜治疗相比,TIPS可显著降低再出血的发生率,但也以增加肝性脑病的发生率为代价,而死亡率没有明显差异。因为接受内镜治疗或TIPS之后,患者的死亡率没有显著差异,所以TIPS多在药物和内镜止血无效的情况下作为二线治疗进行的。（3）降低门脉压力的药物治疗：使出血处血流量减少，为凝血过程提供了条件，从而达到止血。不仅对静脉曲张破裂出血有效，而且对溃疡、糜烂，粘膜撕裂也同样有效。可选用的药物有血管收缩剂和血管扩张剂二种：①血管加压素及其衍生物，以垂体后叶素应用最普遍，剂量为0.4u/分连续静脉滴注，止血后每12小时减0.1u/分。可降低门脉压力8.5%，止血成功率50%～70%，但复发出血率高，药物本身可致严重并发如门静脉系统血管内血栓形成，冠状动脉血管收缩等，应与硝酸甘油联合使用。该品衍生物有八肽加压素、三甘氨酰赖馆酸加压素。②生长抑素及其衍生物：近年合成了奥曲肽（善得定，Sandostatin），能减少门脉主干血流量25%～35%，降低门脉压12.5%～16.7%，又可同时使内脏血管收缩及抑制胃泌素及胃酸的分泌。适用于肝硬化食管静脉曲张的出血，其止血成功率70%～87%。对消化性溃疡出血之止血效率87%～100%。静脉缓慢推注100μg，继而每小时静滴最为25μg。③血管扩张剂：不主张在大量出血时用，而认为与血管收缩剂合用或止血后预防再出时用较好。常用硝苯啶与硝盐在药物如硝酸甘油等，有降低门脉压力的作用。（四）下消化道出血的治疗下消化道出血是一种常见的肠道疾病，主要症状是便血，如果长期便血，会造成严重后果，所以出现下消化道出血的情况一定要及时治疗。下面就来详细介绍一下下消化道出血的治疗方法。1、一般治疗总的原则是按不同的病因确定治疗方案，在未能明确诊断时，应积极的给予抗休克等治疗。患者绝对卧位休息，禁食或低渣饮食，必要时给予镇静剂。经静脉或肌肉途径给予止血剂。治疗期间，应严密观察血压、脉搏、尿量。注意腹部情况，记录黑便或便血次数、数量，定期复查血红蛋白、红细胞计数、红细胞比容、尿常规、血尿素氮、肌酐、电解质、肝功能等。2、手术治疗在出血原因和出血部位不明确的情况下，不主张盲目行剖腹探查，若有下列情况时可考虑剖腹探查术：①活动性仍有大出血并出现血流动力学不稳定，不允许做TCR-BCS、动脉造影或其他检查；②上述检查未发现出血部位，但出血仍在持续；③反复类似的严重出血。术中应全面仔细探查，消化道应全程仔细触摸，并将肠道提出，结合在灯光下透照，有时可发现小肠肿瘤或其他病变。如果仍未发现病变（约占1/3），可采用经肛门和（或）经肠造口导入术中内镜检查。由内镜专科医生进行，手术医生协助导引进镜、并可转动肠管，展平粘膜皱襞，使内镜医生获得清晰视野，有利于发现小而隐蔽的出血病灶。同时，手术医生通过内镜透照，有时亦可从浆膜面发现病灶。3、介入治疗在选择性血管造影显示出血部位后，可经导管行止血治疗：①动脉内灌注加压素。动脉插管造影发现出血部位后，经局部血管注入加压素0.2～0.4u/min，灌注20分钟后，造影复查，确定出血是否停止。若出血停止，继续按原剂量维持12～24小时，逐渐减量至停用。然后在导管内滴注右旋糖酐或复方氯化钠溶液，证实无再出血后拔管。大约80%的病例可达到止血目的，虽其中约有50%的病例在住院期间会再次发生出血，但其间改善了病人的全身情况，为择期手术治疗创造了良好条件。相对憩室出血（多为动脉出血）而言，动静脉畸形等所致的出血用加压素效果较差。值得指出的是，肠道缺血性疾病所致的消化道出血，加压素滴注会加重病情，当属禁忌；②动脉栓塞。对糜烂、溃疡或憩室所致的出血，采用可吸收性栓塞材料（如明胶海绵、自身血凝块等）进行止血。对动静脉畸形、血管瘤等出血采用永久性栓塞材料，如金属线圈、聚乙烯醇等。一般来说，下消化道出血的病例在动脉置管后不主张采用栓塞止血方法，原因是栓塞近端血管容易引起肠管的缺血坏死，尤其是结肠。4、内镜治疗纤维结肠镜下止血作用有限，不适用急性大出血病例，尤其对弥漫性肠道病变作用不大。具体方法有：激光止血、电凝止血（包括单极和多极电凝）、冷冻止血、热探头止血以及对出血病灶喷洒肾上腺素、凝血酶、立止血等。对憩室所致的出血不宜采用激光、电凝等止血方法，以免导致肠穿孔。以上就是关于下消化道出血的治疗方法，对于上述几种治疗方法，大家要谨慎选择，因为每个病人的情况不一样，所以对症治疗才是最重要的。（五）手术处理1.食管胃底静脉曲张出血采取非手术治疗如输血、药物止血、三腔管、硬化剂及栓塞仍不能控制出血者，应作紧急静脉曲张结扎术，此种方法虽有止血效果，但复发出血率较高。如能同时作脾肾静脉分流手术可减少复发率。其他手术如门奇静脉断流术、H形肠系膜上静脉下腔静脉分流术、脾腔静脉分流术等也在临床应用中。择期门腔分流术的手术死亡率低，有预防性意义。由严重肝硬化引起者亦可考虑肝移植术。2.溃疡病出血当上消化道持续出血超过48小时仍不能停止；24小时内输血1500ml仍不能纠正血容量、血压不稳定；保守治疗期间发生再出血者；内镜下发现有动脉活动出血等情况，死亡率高达30%，应尽早外科手术。3.肠系膜上动脉血栓形成或动脉栓塞常发生在有动脉粥样硬化的中老年人，突然腹痛与便血，引起广泛肠坏死的死亡率高达90%，必需手术切除坏死的肠组织。疾病预防那么消化道出血的预防有哪些方法呢?1.应在医生指导下积极治疗原发病，如消化性溃疡及肝硬化等。2.生活要有规律。饮食要定时有节，切忌暴饮暴食，忌酒忌烟，不要饮用浓茶和咖啡。3.注意药物的使用，应尽量少用或不用对胃有刺激性的药物，如必需使用时，应加用保持胃粘膜药物。4.要定期体检，以期发现早期病变，及时治疗，在出现头昏等贫血症状时，应尽早上医院检查。以上就是下消化道出血的预防方法，其实很简单，都是我们平时应该注意的习惯。

曾海

肾上腺皮质激素在结核病治疗中的合理应用

肾上腺皮质激素（主要为肾上腺糖皮质激素，以下简称激素）在结核病的治疗中较为常见。激素治疗对以渗出为主的结核病和重症结核病病人发挥着重要作用。激素治疗可以减轻结核病的炎症和变态反应，促使症状改善、减少后遗症。但如果使用不当，可能导致病变扩散，病情恶化。因此必须准确掌握激素在结核病治疗中的应用。一、作用机制1.抗炎作用　通过增加血管张力，降低毛细血管通透性，达到抑制病灶区血管扩张作用，减轻充血；抑制分叶核细胞移行，抑制白细胞释放与炎症有关的酶，减少白细胞渗出和浸润；抑制吞噬细胞功能，减少炎症区细胞损伤，从而缓解局部炎症。临床可使水肿消退，渗出物易吸收，并能解除支气管痉挛，减轻支气管炎症反应，改善通气状况。2.抗毒素作用　激素能缓解抗体对各种内毒素的反应，缓解毒血症状。其作用机制是激素与细菌的内毒素结合，改变其化学结构，减轻细胞损伤，稳定溶酶体膜，保护线粒体，稳定补体系统，阻止过敏毒素释放，抑制毒物代谢，减轻毒物对机体损害，提高人体抗毒能力。激素对发热有较好作用，其机制可能是降低体温中枢对致热源的反应性，抑制白细胞致热源的生成和释放。3.抗过敏抗免疫作用　激素能减轻致敏淋巴细胞与抗原发生反应，抑制体液免疫，减少抗体产生；减弱杀伤性T细胞的作用。激素能抑制巨噬细胞、T细胞和B细胞等免疫效应细胞的功能，抑制巨噬细胞的趋化性，抑制溶酶体水解酶的合成，从而抑制巨噬细胞的吞噬和处理颗粒性抗原的功能。激素由于干扰补体激活、降低各种参与抗原抗体反应的补体成分而减低血管通透性，减少释放各种参与急性炎症的化学介质。当结核病患者处于高度变态反应状态时，可造成病变组织坏死、全身症状严重，激素能减轻或抑制过剧反应，从而减轻病灶反应和改善全身症状。4.抗纤维化作用　激素能减少胶原纤维和细胞间物质的形成，阻碍细胞分裂，抑制纤维母细胞增生，抑制结缔组织的粘多糖合成，抑制肉芽组织中脯氨酸羟化酶而抑制前胶原合成，从而有利于减轻、防止肉芽组织增生、纤维粘连和瘢痕形成，有利于抗结核药物的渗透。但对已形成的粘连和瘢痕无作用。5.发挥细胞代谢抑制效能应用激素治疗，细胞的新陈代谢降低，吞噬机能也受到抑制，使结核菌易于活动繁殖，而抗结核药物对正在繁殖的结核菌能发挥最大的杀灭抑制效能。6.补偿作用结核菌可直接感染肾上腺，破坏双侧肾上腺，当腺体破坏超过50%时就能直接抑制肾上腺皮质功能，使肾上腺皮质激素分泌不足而出现临床症状，如乏力、食欲减退、低血压、低血糖、体温调节障碍等。使用肾上腺皮质激素可起到补偿作用，改善症状。二、适应症应该强调指出，并不是所有的结核病都可使用激素。肾上腺皮质激素在结核病治疗中的应用原则是，可逆性病变较多、变态反应和中毒症状较为明显者，在使用有效抗结核药物的前提下辅助使用激素。如果使用不当，可能导致病变扩散，病情恶化。因此，必须严格掌握适应症。1.血行播散性肺结核和干酪性肺炎急性和亚急性血行播散性肺结核、干酪性肺炎患者中毒症状较为严重者，以抗结核药物加激素类药物治疗，可使中毒症状在短期内显著减轻，病灶吸收也较单用化疗更快。2.结核性脑膜炎主张早期使用，可减少炎症渗出物，降低颅压，减轻脑水肿，减轻结核性动脉炎引起的颅神经损害，并能改善脑脊液循环，减少椎管粘连梗阻，预防脑积水与脑软化，减少合并症和改善预后等。在慢性或晚期阶段，脑实质病变严重或已有脊髓膜粘连时，激素的治疗效果不佳。3.结核性浆膜炎对结核性浆膜炎的病例，激素不应作为常规治疗。在结核性心包炎、胸膜炎、腹膜炎或多发性浆膜炎患者伴有高热等严重中毒症状或者有大量浆膜腔积液时，主张在浆膜炎的早期，仅有积液而未发生粘连肥厚之前，在化疗、抽液的同时使用激素治疗。可使中毒症状迅速缓解，加速积液吸收，减少或防止浆膜粘连肥厚，避免遗留器官功能障碍。对中毒症状轻，积液量中等或少量的单发性浆膜炎患者，不必使用激素治疗。4.肺结核顽固性咯血经一般止血治疗无效的顽固性咯血可用激素治疗。激素能稳定细胞膜，减轻局部炎症和降低毛细血管通透性。此外，激素还可降低血中组胺和肝素水平，使凝血时间缩短，有利于止血。5.肺结核合并肺心病、呼吸衰竭、肺性脑病因激素有抗炎、抗过敏作用，可稳定溶酶体膜，提高细胞对缺氧和毒素的耐受性，故应用后可缓解支气管痉挛，改善通气，保护毛细血管，降低其通透性，均有助于减轻脑水肿。急性肺心病、急性呼吸衰竭、慢性呼衰、肺心脑病均可应用糖皮质激素治疗。6.抗结核药物引起严重过敏反应时抗结核药物如RFP、SM、PAS、INH等均可引起过敏性皮疹、剥脱性皮炎、过敏性休克等，由于激素的强有力抗过敏作用，常可及时有效地解决严重过敏反应。7.眼、喉、肾结核这些组织器官结核病后遗症的纤维化、瘢痕形成，以致会影响器官功能，激素的抗纤维、抗瘢痕作用将有助于减少纤维化和瘢痕形成。8.结核病变态反应表现在结核病发病之前先出现变态反应表现，患结核病后也可并发变态反应表现，如疱疹性角膜结膜炎、结节性红斑、多发性风湿样关节炎(Poncet关节炎)等，应当使用抗结核药物和激素治疗。9.合并需使用激素治疗的疾病时，如风湿病、结节病或自身免疫性疾病等，激素与抗结核治疗两者均要兼顾，不可偏废。三、禁忌症1.耐多药结核病(MDR－TB)凡是已知耐多药结核病的患者，一般情况下应禁忌用激素治疗，因为激素的使用可使患者的免疫功能受到抑制，可增加病灶的扩散，使病情恶化。2.结核病合并HIV/AIDS或TB/HIV双重感染者HIV感染或艾滋病患者的免疫功能本身已受到严重破坏，如再使用激素，会使患者的免疫功能受到更加严重的抑制，加速病情的恶化。3.肺结核并发糖尿病当肺结核并发糖尿病时，一般应禁止使用激素，因为激素可使糖代谢紊乱，加重糖尿病，同时抑制免疫功能，也可加重肺结核病情。4.妊娠肺结核妊娠初期与分娩后免疫力下降，肺结核容易恶化，若用激素治疗，会进一步抑制免疫功能，并使孕妇和胎儿的糖代谢紊乱，影响胎儿的发育，诱发感染可导致产褥热。5.肺结核并发严重高血压有明显动脉硬化，用降血压药物不能使血压下降至正常范围的重症高血压患者合并肺结核，用激素后会使血压升高，容易导致脑血管意外。6.结核病并发活动性消化道溃疡激素可引起消化道应激性溃疡，可诱发陈旧性溃疡转变为活动性溃疡，更能使活动性溃疡加重，发生出血和穿孔。7.结核性腹膜炎属干酪性、粘连性或合并肠结核时激素只适用于单纯渗出性结核性腹膜炎，可加速腹水吸收，减少粘连。但若为干酪性、粘连性或合并肠结核时，应严格禁用激素，因其可促使病情发展，有引起肠穿孔可能，导致急性化脓性腹膜炎的发生。8.骨质疏松症、肌萎缩长期用激素的严重并发症是骨质疏松，长期大剂量使用激素可促进蛋白质分解、抑制蛋白质合成而造成负氮平衡，使肌肉萎缩。故有上述疾病患者禁用激素。9.严重精神病长期使用大剂量激素会使中枢神经系统兴奋作用明显提高，使兴奋而出现失眠、欣慰、激动、精神紊乱、幻觉，甚至诱发精神病，故重症精神病不宜用激素。四、剂量、用法和疗程目前主张结核病激素治疗使用小剂量或中等剂量，特殊情况下用大剂量。疗程一般为短疗程(1～3月)。在药物过敏尤其是重度药物过敏的情况下，如大泡表皮松解症、剥脱性皮炎等，应短时期大剂量冲击治疗，以避免患者发生生命危险。1.根据病情可采用口服、肌注、静滴或局部给药。一般以口服为主，但在粟粒型结核、结核性脑膜炎急性期可静滴或肌注。脑膜炎或浆膜炎可局部给药。用法尽量采用口服，而且尽可能地采用一次性顿服的办法，时间为上午8点左右，以尽可能地减轻药物的副作用。在疗程内用量递减，即在第1～2周用足量，第3周起逐渐减量至疗程结束。如分次服则将一日量分为早、中、晚3次服用。2.对于结核性脑膜炎，一般推荐剂量为强的松30～40mg/日，疗程一般为6～8周。同时加用鞘内注射，一般为地塞米松1～2mg，每周2～3次。血行播散型肺结核一般应用强的松30mg/日左右，病情好转后逐渐减量，总疗程6～8周。结核性浆膜炎一般应用强的松为20～30mg/日，体温正常或渗出减少后可采用小剂量递减法，每周减一次，疗程约4～6周。顽固性咯血患者应用激素治疗，疗程不宜长，一般用法为地塞米松5mg加5％葡萄糖注射液20mL静注qd，咯血好转后可改为每日2～3次，维持3～5天。五、注意事项肾上腺皮质激素在结核病治疗中虽然效果显著，但是不良反应也较多。除了激素禁忌症所涉及的情况，还应注意激素停用综合征、症状反跳等。故临床应用激素时应注意下列事项：①明确用药指征，必须在有效的抗结核药物治疗下配合使用激素。②谨慎确定用量和疗程，儿童结核病按儿童剂量偏小执行。③选用对水、电解质影响小的制剂。④密切观察临床反应，及时监测水、电解质平衡及肾上腺皮质功能，尤其要注意低血钾的发生，必要时补充氯化钾，定期检查血压、体重，如出现浮肿或有明显的体态变化应考虑尽早停药。⑤大剂量激素使用超过1周以上不可骤然停药，严格遵循逐渐停药原则，否则会引起病情或中毒症状反跳。⑥要注意防止细菌感染或霉菌感染的发生，对已发生感染的患者，要使用抗菌素或抗霉菌治疗。

郭新美

脑积水的症状及治疗方式选择

什么是先天性脑积水？有哪些症状？脑积水是指：脑脊髓液循环与分泌吸收障碍，过多的脑脊液积于脑室内，或在颅内蛛网膜下腔积存，称为脑积水。本病多发生在两岁以内的婴儿。婴幼儿先天性脑积水多在出生后数周头颅开始增大，一般经3～5个月方逐渐发现，也有出生时头颅即增大者。临床特别是因颅内压增高引起头颅进行性的异常增大，与周身发育不成比例。额部向前突出、眶顶受压向下，双眼球下视，眼球向下转，致巩膜上部露白，前囟扩大且张力增加，其它囟门也可扩大，颅骨骨缝分离，头皮静脉扩张。婴幼儿骨缝未闭，颅内压增高时，头颅可以发生代偿性扩大，故在早期颅内压增高症状可以不明显。但脑积水严重，进展较快时，亦可出现，其症状为反复呕吐。脑退行性变，脑发育障碍，四肢中枢性瘫痪，尤以下肢为重，常有智力改变和发育障碍。视神经受压萎缩，可致失明。眼球震颤，惊厥亦较常见。还常并发身体其它部位畸形。少数病例，脑积水在发展到一定时期后可自行停止，头颅不再继续增大，颅内压亦不高，成为“静止性脑积水”。近年来，先天脑积水的发病率呈逐年上升趋势，据有关资料统计，我国新生儿先天性脑积水的发病率为11.84例／万，占新生儿神经缺陷的56.25％。外伤后脑积水发病率为4.5％。在我们的日常生活中，常常会把“大头娃娃”与佝偻病联系在一起，而很少想到脑积水，从而使孩子长期接受补钙治疗，在补钙无效或出现严重的症状时，才去“大医院”诊治，结果被确诊为脑积水。因未能及时规范治疗，造成了患儿视力、智力、听力、语言、肢体等残疾。先天性脑积水是怎样产生的呢？都有哪些类型的脑积水？先天性脑积水发生原因是多方面的，先天发育异常为主要病因，也可见后天性病变如颅内感染、出血、颅内肿瘤、外伤。造成脑积水的原因有很多，因为不同原因也产生了不同的脑积水类型。比如小孩会有先天性的原因，一个就是说先天性的中脑导水管的狭窄，隔膜形成，就使得水运输不了，不能够从产生地通过人脑内部的脑室传送到需要的地方，水运输障碍，水憋在了一定的部位上，这叫梗阻性脑积液。还有先天性的，比如脑室、脑脊液相互沟通的部位出现粘连，就使得脑室的脑脊液不能被传运到脑池系统，这就出现了同样梗阻性脑积水，水在脑室内聚集。当然还有妊娠的时候就已经出现，比如孕妇得了感染，炎症同样会使胎儿状态下脑室扩张。也会在此后分娩过程中，由于产伤，分娩不顺利，颅内出血，出血以后这个血是很黏的，就会在脑的表面产生粘连，封闭脑脊液最终输送和吸收的通道，这个时候也会产生脑积水，但是我们把这种称为交通性脑积水，是脑脊液出路困难。再比如出生后脑部长了肿瘤，而这个肿瘤压迫了三脑室，压迫了中脑导水管，压迫了四脑室，水的流动越来越困难，就出现脑积水；还有炎症引起的，比如脑膜炎、大脑炎等等，使得通路出现问题，导致脑积水，这种脑积水被称为获得性脑积水。当然还有一类相对来说也不少见，我们称为代偿性脑积水，就是脑子萎缩了，被动性的脑室扩张，比如脑子出血了，出血就要吸收，一旦血吸收完毕，这部分脑组织就要萎缩，脑室被动性的呈扩张状态，这也叫脑积水。所以现在有四种脑积水，一种是梗阻性脑积水，一种是获得性脑积水，一种是交通性脑积水，一种是代偿性脑积水。脑积水要做哪些检查呢？根据婴幼儿头颅增大突出等临床典型症状，一般诊断无大困难。检查时，对早期的可疑本症的病儿，定期测量头颅大小，包括周径、前后径及耳间径。正常新生儿头围33～35cm。后囟出生后6周闭合，前囟于9～18个月之间闭合，这些数据可作参考。为进一步确定诊断，了解脑积水的性质和程度，可进行如下检查：（一）颅骨X线平扫:可显示头颅增大，头面比例不对称，颅骨变薄，颅缝分离及前、后囟延迟闭合或明显扩大等。（二）头颅CT扫描:可显出扩大的脑室系统及脑实质性质，有助于鉴别是否有脑瘤等病。（三）头颅超声检查中线波多无移位，侧脑室或第三脑室均有扩大等。（四）前囟穿刺:借以排除硬脑膜下血肿或水瘤，这两种情况也常引起头颅增大。还可了解脑皮质的厚度及脑室内压力高低（正常婴儿为50～60mm水柱）。（五）脑室造影:对判断有无导水管、第四脑室的梗阻、脑室扩大程度及有无脑室畸形，排除硬膜下血肿、水瘤以及区别交通性及非交通性脑积水有较大的意义。脑积水有什么治疗的方法呢？脑积水能治好了吗？现在的治疗更多的倾向于有这么几类，一类是保守治疗，就是说对轻度脑积水去用药，去抑制脑脊液的生成，抑制水产生；此外，也可用手术去烧灼切除脑室内产生脑脊液的脉络丛。非手术治疗，是指用甘露醇脱水，这都能够临时性的改善患者症状，一时性的把颅压降下来。但是这种只局限于临时性的，脑积水没有得到根治，积水照样会出现，导致患者症状加重。第二种就是手术治疗，患者脑中水多排不出去，神经外科医生就造一条路，在脑里放一根管子，这就是我们所说的分流装置，把水引流到别的地方，比如脑室可以由腹腔分流，由心房分流，甚至过去还有膀胱分流，给水建一个出路，建立一个旁路分流。目前比较典型的装置是脑室腹腔分流系统。除了分流以外还有造瘘术，需要将颅内脑室和脑池系统沟通。就是说，脑室输送系统之间有阻碍的，我手术动不了，或者我动只能动一部分，或者我动了由于出水口的粘连打不开，仍无效果。这个时候可把脑室和脑池之间打开，比如第三脑室终板造瘘术，在颅内使脑脊液循环阻碍处两端的脑脊液腔得以沟通。还有一个手术，就是直接指向原因的，比方说先天性的中脑导水管狭窄了，我可以用神经内镜或者神经内窥镜的方式，把手术器械放到狭窄的部位，这个手术器械就是内窥镜操作臂，有放大装置，可以把影像传到荧光屏上，对着荧屏进行操作，这个探头既是放大工具，还可以用探头引入操作工具，使狭窄的部位扩张，将受阻的部位打通，这就是针对梗阻原因的手术，也是目前用的最多的，在神经内窥镜的指导下进行这种梗阻部位的、粘连部位的、狭窄部位的扩张。当然我刚才说的第三脑室的造瘘术，也可以在神经内窥镜的帮助下，使得脑室－脑池之间沟通，使水在内部得到交流。如今的脑脊液腹腔分流术技术成熟，术后效果很好，如果安装可调压力的分流管，对小患者康复更加有益，多数患者在术后数年后大脑生长正常，智力和身体生长于同龄孩子无异，做到了彻底根治脑积水。在我们家庭教育中、幼儿园教育、小学教育，要更多的关爱孩子，要善于发现他所存在的异常的地方，早点去医院治疗检查。并且尽量选择正规大医院进行该项手术，术后注意防止发生并发症，如凝血块阻塞导管，心脏内血栓形成、心内膜炎、败血症等如何预防先天性脑积水？实际上在妊娠期就有出现脑积水的可能，我想我们应该首先强调的是婚前检查，杜绝近亲结婚，造成不良遗传的可能性。在妊娠期，特别强调孕妇的身体和心理的保障以及产后的保健，防止各种意外的或者特殊的感染，比如风疹病毒、麻疹病毒，定期进行产前检查，一般在16到18周左右的时候应该能发现一些问题。需要强调的是，决策是否终止妊娠时一定要有充足的根据，要结合产科、儿科医生的意见决策。出生的时候一定要讲究分娩的安全性，避免产伤。等新生儿分娩出来以后，这个时候早产要有早产的监护、足月的要有足月的处理，避免感染，这是防止后期出现脑积水的措施之一。2015-08-08【周末科普】：脑膜瘤的病因症状及治疗2015-08-07颅脑病人需特别预防中暑2015-08-07宝宝起痱子后，应该注意什么?2015-08-06贺晓生教授小课堂：身上“瘙痒”与恶性肿瘤的关系！2015-08-03贺晓生教授：怎样早知脑肿瘤2015-08-02贺晓生教授小课堂：脑外伤病人如何护理2015-08-01贺晓生教授：从蝶骨脊脑膜瘤手术治疗1例说起2015-07-31贺晓生教授手术回放鞍结节脑膜瘤手术切除2015-07-30脑室三角区巨大脑膜瘤的手术治疗！2015-12-18手术回顾：巨大镰旁双侧脑膜瘤全切（术前后对比）2015-12-17儿童脑积水的烦恼2015-12-16警惕青年颅内肿瘤——侧脑室脑膜瘤手术切除2015-12-15“好心人千里热心相助西京医良技力克顽疾”2015-12-14贺晓生教授病例追踪：听神经瘤术后复查2015-12-13贺晓生教授治疗方案经典采撷：脑内病变的立体定向放射治疗2015-12-12无辜的双眼——双侧视神经胶质瘤2015-12-12脑部术后患者可以进行体育锻炼吗？2015-12-11贺晓生教授科普：别让疾病蒙上宝宝的眼睛关于儿童颅咽管瘤2015-12-10贺晓生教授手术：胶质瘤的手术治疗实例分析2015-12-09贺教授个人观点谈—不应决策手术的颅内病变2015-12-09贺晓生教授手术回顾：脑胶质瘤手术2015-12-08贺晓生教授：胶质瘤的症状及治疗方式2015-12-05贺教授依据测算——脑膜瘤增长速度2015-12-04肢体麻木不可忽视——颈椎管内髓外肿瘤的手术治疗2015-12-03贺晓生教授：前纵裂入路切除颅咽管瘤2015-12-02贺晓生教授手术患者追踪：蝶骨脊脑膜瘤切除术后复查2015-12-01儿童蛛网膜囊肿手术方式选择和疗效分析2015-11-30贺晓生教授手术回顾：凸眼的罪魁祸首

贺晓生

细菌内毒素与临床疾病

近十年来，在医药卫生领域的研究表明，细菌内毒素已成为病患者多种并发症的致病因子。由于血液细菌内毒素的产生没有区域性差异，其主要原因是机体创（烧）伤病灶或其它感染（如流感病毒感染）过程引发的肠道菌群失调与移位，使感染的外源性或肠源性革兰阴性细菌凋亡后，其菌体细胞壁被水解释放出大量的细菌内毒素物质。因其可随渗液进入血液循环形成“内毒素血症”，而引起一系列的病理、生理反应，如机体发热或热原反应，促使血管活性物质释放，导致微循环障碍或多器官功能衰竭等。内毒素血症与细菌感染关系密切，尽管感染诱发脓毒症、多器官功能障碍综合症的机制尚未完全明了，一般认为细菌内毒素对其发生、发展具有促进作用。大量研究揭示，内毒素具有广泛而又复杂的生物学效应，脓毒症、多器官功能障碍综合症的病理过程出现的失控炎症反应、免疫功能紊乱、高代谢状态及多脏器功能损害均可由内毒素直接或间接触发。目前，因医院临床常规病原学“细菌培养”无法检查，给临床诊断带来极大困难。因“内毒素血症”的发生发展得不到及时诊断和治疗，其病死率有逐年上升的趋势。在临床医学研究方面已有大量文献报道，内毒素血症可引起一系列病理生理改变，而致使生物体的发热反应，促使血管活性物质释放而导致微循环障碍。其生理病理倾向是：引起白细胞和血小板减少，产生出血倾向，还可直接或间接损害肝脏和引起糖代谢紊乱及酶学、蛋白质代谢的改变。内毒素血症进一步的发展可能引起脓毒性休克、弥散性血管内凝血、急性呼吸窘迫综合症（seriousacuterespirationsyndrome，SARS）、全身炎症反应综合症（systemicinflammatoryresponse，SIRS）或多功能衰竭（multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS）的发生而导致死亡。据有献报道，各类疾病内毒素血症的鉴别发生率为：急性肝炎37-64%；爆发性肝炎58-100%；丙肝61.54%；胆石症伴急性梗阻性化脓性感染85%；烧伤85%；败血症70%；急性胰腺炎90%；皮肤软组织感染70-81.1%；腹腔感染72-84%；尿路感染70-80%（肾炎）、癌症70%；肺部感染和多器官功能衰竭可达100%；上感100%。据有关报道，每年超过50万的患者罹患内毒素血症，其中约40%-50%患者因得不到早期诊断和有效治疗而死亡。研究显示，流感病毒和非典型肺炎可能死于“急性内毒素中毒”，非典型肺炎死亡病例病理解剖显示，有明显的内毒素血症器官损害现象。常见的内毒素与临床疾病相关性举例介绍如下：一、肠源性内毒素血症经研究表明，严重烧伤后，需氧菌、厌氧菌、真菌均可经肠道侵入到肠系膜淋巴结、肝、脾、肾或血液。内毒素是革兰阴性菌外膜的组成部分，也是该菌的主要毒性部分，在细菌繁殖、裂解时均可释放，内毒素常与革兰阴性菌相伴而行。值得注意的是，严重创伤后，细菌既然可以经肠道侵入，称为“内毒素库”的肠道，其内毒素（分子量3000-5000）应更易侵入。经过放射性元素标记法证明，将标记了放射性元素的内毒素置入肠道（量值对健康动物无影响），进行了动物体内示踪，结果在烧伤后15min，门静脉中的内毒素值已经开始上升，3-6h可达到峰值，门静脉中的内毒素值，又常高于腔静脉，佐证内毒素来源于肠道；再以电镜放射自显影技术，证明内毒素颗粒在伤后6h，可出现在肝脏库普弗细胞与肝细胞中；进一步制备动物肠淋巴瘘，连续收集肠淋巴液，进行内毒素值的检测，证明肠淋巴循环是肠源性内毒素入侵的另一重要途径。其临床意义除可解释常年临床很感迷惑的无明显感染灶的脓毒症外，对一些不易靠液体复苏纠正的休克，应考虑到感染因素的早期介入；肠道菌和内毒素的移位有可能成为多内脏功能障碍的“启动器”。人体肠道是人体内最大的“储菌所”、“内毒素库”。肠道一方面要完成对食物的消化、吸收等功能，另一方面，对有害的微生物与其产物有着严密的防御屏障。偶有少量内毒素的移位，肠相关淋巴组织与肝脏库普弗细胞等有足够的能力予以消除，由之还可以产生一些免疫耐受能力。但当人体遭受强烈的刺激后，其变化即是剧烈的。很早以前，临床就发现严重烧伤、脑外伤后可并发胃、十二指肠溃疡、出血或穿孔，当时称为克林溃疡，但临床关心的是上消化道，但下消化道潜藏着更大危害的内源性感染，即细菌和内毒素的移位。内源性感染的发生，关键是肠道屏障功能的损害。实验研究证明，静脉注射内毒素后，可引起寒战，继以高热，如加大剂量，动物在死亡前体温可降至正常以下。内毒素可引起广泛微动脉、微静脉的收缩，继收缩之后为扩张，血液渗出，大量血液淤滞于微血管内，有效循环量减少，血压下降，出现内毒素性休克。内毒素血症在血象方面表现为白细胞的增多或减少、血小板明显减少，凝血功能障碍，可发生弥散性血管内凝血（DIC）。中等量内毒素可引起高血糖，然后转为低血糖，同时有显著的肝糖原消耗现象。内毒素血症还可出现意识障碍、精神异常等。综上的表现与革兰阴性菌脓毒症非常相似，一方面因内毒素血症与革兰阴性菌血症常相伴存在，另一方面，内毒素有事革兰阴性菌的主要毒性成分。内毒素的致病作用，固然有本身的毒性问题，更主要的是能引发一些细胞，如单核额巨噬细胞、血管内皮细胞、中性粒细胞等释放多重的炎症介质；此外，还可介导补体系列、纤溶系列的变化，所以其主要作用是间接的。内毒素血症的特异性指标是血液内毒素的定量检测，对试剂要求精确、程序要求严谨、还要解决血液对鲎试验法的干扰问题，直至2010年中国才有相关检测产品注册上市，至今在临床也没有广泛开展，包括国内外的一些大医院。因此，多数临床医生理论上对内毒素有所认识，但缺乏检验数据的提醒，所以印象较深的只限于血液的细菌培养结果。不少学者研究证明在严重创伤或大手术后，如定量检测血液内毒素，常存在不同程度的内毒素血症，其来源多指向肠道。至于重症肝炎病人，内源性内毒素血症也常见。总之，如能常规开展内毒素定量检测，将会发现内毒素血症在危重病人中相当普遍。二、烧伤后多器官功能障碍综合症严重烧伤可导致病人体表、体腔机械屏障的破坏和大量坏死组织的存在，为细菌和其他微生物的入侵创造了条件。加之机体免疫功能抑制，感染成为严重烧伤后最常见的并发症。国内外的临床资料显示，感染是大面积烧伤病人的主要死亡原因，其中以全身性感染对伤员生命的威胁最大。近20年的研究表明，内毒素血症与细菌感染关系密切，它是烧伤感染中的重要致病因素之一。实际上，在烧伤脓毒症中，内毒素常常与细菌协同致病，两者同时并存。尽管感染诱发脓毒症、多器官功能障碍综合症的确切机制尚未完全明了，一般认为细菌内毒素对其发生、发展具有促进作用。大量研究揭示，内毒素具有极广泛而又复杂的生物学效应，脓毒症、多器官功能障碍综合症病理过程中出现的失控炎症反应、免疫功能紊乱、高代谢状态及多器官功能损害均可由内毒素直接或间接触发。烧伤后的内毒素血症是否存在？其临床意义如何？为了试图在发生严重感染症状的烧伤伤员血液中寻找内毒素存在的证据，Cardis等利用鲎试验法首先报告了严重烧伤后内毒素血症的发生情况及临床意义。认为大面积烧伤后，早期可出现肠源性内毒素血症，它对于伤后病死率有一定的影响。其后，有人对35例烧伤患者进行了研究，依据不同烧伤面积，结合临床表现、鲎试验、辅助检查及尸检结果等将烧伤内毒素血症的临床变化分成五类。除Ⅰ型为单纯内毒素血症体征外，其余四型均为内毒素休克的晚期表现——呼吸衰竭、DIC、脑水肿、心肌及肝脏的脂肪变性、脓毒性休克等。这些早期研究资料对烧伤内毒素血症的认识具有较重要的影响。随着我国鲎试剂的生产工艺技术的不断进步和产品质量水平的提高，并逐渐应用于临床感染疾患的早期诊断研究。余庆等人用鲎试验法检测了5例烧伤病人的血浆内毒素含量，结果表明烧伤病人的创面被革兰阴性菌感染后，其血浆中即可测出高低不等的内毒素含量，引起轻重不同程度的内毒素血症。革兰阴性菌脓毒症病人血浆中持续地检测出较高水平的内毒素是一项危险信号，预示着此类病人极易发展成致死性内毒素休克。提示鲎试验在内毒素血症的快速诊断及估测预后上具有一定的实用价值。三、内毒素血症的来源既往多认为烧伤后内毒素血症来源与烧伤创面或血液循环中革兰阴性菌感染感染后大量释放。随着外科领域中肠源性感染研究的深入，人们对烧伤后内毒素血症产生的途径有了新的看法。在较大面积烧伤的早期，患者血浆内毒素水平即显著升高，常表现出明显的脓毒症症状，而此时烧伤创面并无大量细菌繁殖，或者血培养无细菌生长。这些现象提示，烧伤早期的内毒素血症主要不是起源于创面，肠道蓄积的内毒素过量侵入血液循环可能是最重要的来源。Dobke等观察清楚地显示，伤后7-12h循环中内毒素含量达峰值，另一峰值则出现在伤后第4天。作者认为这种早发的内毒素血症主要来源于肠道，与创面细菌无关。其后内毒素的再度上升则可能与创面脓毒症有联系。另有资料证实，烧伤面积超过60%的5例病人，伤后1天鲎试验均呈阳性反应，并于烧伤后1-4天内出现多器官功能衰竭，均未发现明确的感染灶。上述临床研究，均不同程度地说明烧伤早期可发生肠源性内毒素血症，肠源性内毒素及细菌移位可能是导致脓毒症、多器官功能衰竭的重要原因之一。现已证明，大鼠重度出血性休克仅30min，1/3的动物已经出现肠源性内毒素血症，至休克2h，其阳性率高达87.5%，同时约半数动物伴有菌血症。实验显示，从循环中清楚的内毒素迅速分布到肝、肺、肾等组织巨噬细胞内。内毒素及其代谢产物经巨噬细胞代谢转运后可逐渐由胆道排泄，采用酚/水抽提法提取从内毒素血症大鼠胆汁中排出的内毒素，发现它对小鼠仍具有极强的致死活性。说明内毒素攻击时，尽管循环中内毒素迅速呗单核/巨噬细胞系统所清除，但进入组织中的内毒素仍可保留一定的生物活性。大量的动物实验研究证明，严重烧伤后常伴有不同程度的休克期。由于创伤应激状态，往往破坏肠上皮细胞之间的紧密连接，导致肠系膜屏障功能削弱，肠黏膜通透性迅速增高。从而使肠道中蓄积的内毒素得以侵入机体内形成内毒素血症，循环中的内毒素又反馈性促进肠道中内毒素、细菌持续入血，形成一恶性循环链。所以对烧伤休克期的治疗，除了液体复苏外，还应注意拮抗早期内毒素血症，以减免或减少对机体的继发性损害。四、肠道细菌移位早在上世纪50年代，Fine就提出肠道细菌和内毒素的入侵是失血性休克向不可逆转化的重要因素。人体肠道含有大量的细菌，同时因细菌繁殖、裂解而产生大量的ET。因此，称肠道是人体内最大的“内毒素库”。正常情况下，肠道具有屏障功能，能够保证肠道内的内毒素不侵入血循环。①机械性屏障，完整严密的组织结构，包括完整的肠黏膜、黏膜上皮细胞间的紧密结合等；②化学性屏障，正常胃肠道的生理性分泌含有抑菌、降解和中和内毒素的的物质，包括胃酸、胆汁、溶菌酶、蛋白质分解酶，以及杯状细胞分泌的糖蛋白所形成的肠黏液，有一些可以润滑肠道、非特异性结合ET，形成粪便；③肠腔内菌群含400多个菌种，95%是厌氧菌。正常情况下其数量和分布相对稳定，菌群之间相互拮抗又相互依存；④免疫性屏障，肠道本身也是人体重要的免疫器官，肠道集合淋巴结（Payerpatch）可产生大量的淋巴细胞，肠道浆细胞可产生分泌型IgA而中和内毒素。肠道屏障功能的减弱将造成肠道细菌移位（bacterialtranslocation,BT）和肠源性感染（gutoriginsepticstates）。BT指肠道微生物及其产物（包括内毒素）穿过完整肠壁到达外周的过程，最常发生移位的是大肠杆菌、克雷白杆菌和假单胞菌，而厌氧菌几乎不发生移位，这决定于细菌本身的粘附力和侵袭力。体外循环后BT的发生对全身炎症反应、菌血症及脓毒血症的发生有重要意义。肠道内毒素穿过肠道屏障后，大致有以下几条途径进入机体：门静脉途径、淋巴途径、少数情况下直接穿过肠壁到达腹腔。有研究表明，复跳后60min时，右心房与门静脉内毒素含量差异有显著性，门静脉内毒素含量明显高于腔静脉，门静脉通道可能是内毒素进入机体的主要途径。五、肝脏网状内皮系统功能下降肝脏是机体清除内毒素的主要器官，也是阻止肠源性内毒素进入体循环的重要屏障。研究表明，给人、大鼠或兔等注射内毒素主要通过肝脏清除。给烧伤的大鼠肠腔内注入放射性标记内毒素，发现经肠道入血的内毒素进入肝脏后不仅被单核巨噬细胞所摄取，而且可以迅速进入肝细胞内，在线粒体上呈优势分布，最终经胆道系统清除肝脏的单核巨噬细胞主要是通过LPS-LPS结合蛋白（lipopolysaccharide-bindingprotein,LBP）-CD14途径发挥吞噬作用的；同时，网状内皮系统（RES）亦被激活，加速内毒素及其诱生物的廓清，RES途径是机体抗内毒素的重要途径。体外循环心脏手术后，由于缺氧和应激的原因，吞噬细胞功能降低，肝细胞功能受损，使得对内毒素的解毒能力下降，导致内毒素从肝脏中进入体循环。吸收入血的内毒素反过来又可以加重肠黏膜上皮细胞及肠壁微血管内皮细胞的损害，形成恶性循环。六、内毒素血症对全身脏器的影响内毒素的致伤作用主要来源于两个方面：1.直接损伤作用，即内毒素与组织细胞结合，直接导致细胞损伤，影响脏器功能；2.间接损伤作用，即内毒素激活血小板、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞以及补体系统和凝血系统，促使内源性介质和炎性细胞因子的过度分泌和释放，后者造成实质细胞的损害。其中病理变化最明显的脏器是肝脏和肺脏，其次为肠、肾、心、脑。内毒素引起机体实质细胞损害的程度与内毒素的量有关，然而量的差别仅仅体现在病程上。小剂量的内毒素即可以引起典型的病理表现，但是具有自限性；大剂量内毒素引起相同的病理改变，但是病程较长，实质细胞的损伤常常是不可逆的。（一）肺损伤内毒素所致肺损伤的表现类似于ARDS，主要为血管内皮细胞和肺上皮细胞弥漫损伤，间质性水肿、局灶性肺泡内出血以及透明膜形成等。一系列的体内或体外、直接或间接的实验，均证实内毒素可以直接损伤内皮细胞。在内毒素刺激后30min,即可观察到内皮细胞收缩，胞膜皱缩，细胞间连接松解，间裂形成，微血管通透性增加。这些表现发生在炎性细胞因子的血浆峰值及黏附分子表达之前。同时，内毒素可以刺激巨噬细胞，释放大量炎性因子，招募中性粒细胞并放大炎性反应造成急性肺损伤（acutelunginjury,ALI）。（二）肝损伤内毒素致肝细胞直接损伤的机制为：1.肝细胞接触一定量类脂A后，类脂A被转运至线粒体内膜，与特异性受体结合，抑制ATP合成酶和NADH脱氢酶使能量合成受阻、阻止呼吸链电子传递，氧分子接受电子不足，产生氧自由基损伤生物膜，导致肝细胞坏死；2.通过激活磷脂酶A2或启动肝细胞线粒体膜脂质过氧化作用，使自由基含量增高，参与肝细胞损伤；3.抑制肝毛细胆管膜上Na-K-ATP酶活性，致ATP减少，使得肝实质细胞对胆汁酸的主动摄取、代射和分泌不足、毛细胆管排泄障碍，而导致肝细胞内胆汁淤积。内毒素间接损伤肝脏的作用机制主要有：1.刺激炎性因子释放，对肝细胞造成损伤；2.导致肝脏微循环障碍，肝血流量减少，引起的肝组织缺血；3.刺激血液成分或组织细胞释放缩血管物质，引起门静脉高压；4.抑制胆盐合成，阻碍肠源性内毒素吸附；5.通过替代途径激活补体，引起肝窦内皮细胞的损伤并影响淋巴细胞的功能。（三）心脏损伤内毒素可刺激机体产生TNF-a,IL-1、6，NO等炎症因子损伤心脏，其本身的毒性也可直接损伤心脏。内毒素对心脏的毒性作用与冠脉流量以及氧供无关。内毒素血症时心肌组织的血管及毛细血管扩张充血、出血、渗血、炎症细胞浸润，在内毒素血症出现后12h最为明显。轻度损伤或在内毒素血症早期即观察到血管内皮细胞及器官实质细胞凋亡的现象。内毒素使心肌细胞线粒体嵴消失，呈空泡变性，心肌纤维断裂。心肌细胞核周、间质肿胀，线粒体疏松或退变，血管内皮细胞水肿及大量吞饮小泡存在。内毒素可以抑制甘油三脂（TG）代谢的限速酶脂蛋白酯酶（LDL）,阻碍心肌对能量的设却和利用。心肌内酮体氧化减少，酮体在细胞内堆积，脂质沉积增加。内毒素对血流动力学亦有影响。实验动物注射内毒素后平均动脉压（MAP）明显下降，1h后下降约44mmHg,至4h后仍未见明显的回升，平均肺动脉压（MPAP）明显增高，肺动脉锲压（PCWP）有所增高，全身血管阻力（SVR）显著下降，较基础状态降低2倍，肺血管阻力（PVR）增高。内毒素注射1h后心输出量（CO）明显增高，其后略有下降，但仍高于正常。内毒素使心脏指数（CI）、每搏指数（SI）、左室作功能指数（LVSWI）和右室作功能指数（RVSVI）均降低。内毒素还可以引起血浆儿茶酚胺类物质释放，但此时机体血管对这些缩血管活性物质的反应性明显降低，因此不能改善血流动力学的紊乱。内毒素激活白细胞影响冠脉微循环。小剂量内毒素对正常的冠状动脉流量（CAF）影响不大，是因为内毒素未破坏冠脉的自动调节。当患有冠状动脉粥样硬化时，内毒素可使CAF升高。（四）肾损伤内毒素中的脂质A能够强烈收缩动脉，兴奋交感神经，增加儿茶酚胺的释放。内毒素血症时，肾血管阻力明显升高，能诱发肾血流量、肾小球滤过率和滤过分数减少。同时，内毒素刺激血栓素A2的合成和其它环氧化酶的生成，这些缩血管物质使肾脏缺血更加严重。内毒素血症时，机体产生一系列炎症反应和抗炎反应，释放大量细胞因子和炎症介质。同时循环RAS激活，引起血管收缩，导致微循环障碍，可进一步加重组织细胞缺血、缺氧，严重时可能导致肾功能衰竭。（五）肠损伤肠道为内毒素的来源，然而内毒素也可以损伤肠道的结构和功能。大鼠腹腔注射内毒素后，早期主要表现为肠粘膜和粘膜下层充血、水肿。肠上皮细胞皱缩，细胞间隙增大。因此，内毒素血症的临床检测。近年来国内外报道G-菌感染有逐年增加的趋势，故快速诊断G-菌所致的败血症和内毒素血症已被越来越重视。但现有的细菌学检查需时间较长，且由于抗生素的广泛应用使培养阳性率降低。现在更多的报道已阐明内毒素血症可存在无菌血症的各种情况，如网状内皮系统功能障碍；肠道粘膜损伤；局部阴性细菌感染；污染大量内毒素的注射药品、输液及输血等。部分临床研究证实，内毒素浓度与患者疾病进展、严重程度和预后有密切的关系。Markus等发现，体内内毒素核心抗体浓度越低，则心脏手术术后患者呼吸支持时间越长。由此可见，血浆内毒素浓度及相关指标很可能成为一种“预警”方式。所以，尽早地发现和监测人体液中内毒素水平的动态变化，对诊断疾病、指导临床、评价预后具有重要意义。鉴于内毒素对机体多方面损害作用，内毒素水平越高，对机体的不良影响越大，故内毒素水平亦可作为衡量体外循环心脏手术或手术期安全性的一个指标。七、其他内毒素作用机制非常复杂、临床处理颇为棘手，其内容涉及感染、炎症、免疫及组织损害等一系列基础问题，并与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关。大量资料证实，内毒素血症是内、外科危重病人常见的并发症，常见致脓毒症和多器官功能障碍综合征，是危重病人的主要死亡原因之一。因内毒素系许多基础医学、临床学科和预防医学共同关注的新课题，加强其研究和认识有助于促进多学科的相融与发展。因此，对内毒素血症的早期诊断与防治研究，是现代医学亟待解决的重大课题，因此临床血液细菌内毒素的检测研究无疑具有十分重要的理论价值与临床意义。

郭新美

2010AHA/ASA自发性颅内出血诊治指南精要解读

自发性非创伤性颅内出血是导致死亡的重要原因。尽管如此，目前许多报道缺乏特异性的目标治疗，最近的研究提示，良好的内科治疗对颅内出血死亡率可能有潜在的直接影响。AHA/ASA指南的目的是提醒临床医生，他们的治疗在决定颅内出血患者预后中所起的重要作用，并提出循证医学的治疗指南。最近的关于颅内出血指南的发表于2007年，目前的这篇文献更新2007版指南，要点包括颅内出血的急诊诊断与评估，病因的判断，止血治疗，血压处理，颅内压处理，发热，血糖，癫痫，脑积水，铁离子，颅内压监测，组织氧合，血肿清除，脑室出血，支持治疗的撤除，再出血的预防，护理，康复，远期处理等。颅内出血急诊诊断和评估及病因的判断颅内出血是医学急症。快速诊断和仔细处理颅内出血是至关重要的，因为在出血后最初的数小时内，病情恶化是很常见的。超过20%以上的患者在入院前急救评估与入院后首次评估Glasgow昏迷评分降低2分以上。在那些入院前神经系统症状恶化的患者中，Glasgow昏迷评分平均降低6分的患者死亡率大于75%。在到达医院后最初1小时内，15%的患者Glasgow昏迷评分降低2分以上。早期神经系统症状恶化的危险和差的远期预后的高发生率提示，早期有力治疗很重要。院前处理院前处理的主要目的是提供呼吸和心血管支持，转运患者至就近的具有处理卒中医疗设备的医疗机构。第二个急诊处理的主要目的是获取主要病史，包括发病时间，或者患者最后表现为正常的时间，既往病史及用药情况，服用的药物等。急诊处理的最后一点是提前通知急诊科，即将有卒中患者到达，以准备启动应急通路和准备会诊。提前通知医院急诊科的措施已经证实能明显缩短CT扫描时间。急诊处理每一个急诊科都要准备治疗颅内出血患者或有计划转运患者至三级医疗机构是非常重要的。处理颅内出血患者的重要设施及资源包括：神经病学，神经影像学，神经外科学，训练有素的护士，内科医生。在急诊科内科医师和护士的协同工作下，尽快联系会诊，完成临床评估。对于颅内出血患者，急诊科处理包括血肿穿刺的外科干预，脑室外引流，侵入性监测和处理颅内压，血压的处理，气管插管，凝血异常的纠正。许多医疗中心都有治疗缺血性卒中的应急通路，但很少有中心具有处理颅内出血的应急通路。这些通路需要更加有效，标准，综合治疗重症颅内出血患者。神经影像学突然起病的神经功能缺损症状多是血管源性的，仅靠临床特点不能确定是缺血性或出血性。呕吐、收缩压大于220mmHg、头痛、昏迷、发病数分钟或数小时意识障碍进行性加重均提示颅内出血，但是所有这些表现都是非特异性的。初次评估时CT或MRI都是合理的。CT对确定急性颅内出血是非常敏感的，被认为是金标准。梯度回波和T2加权对急性颅内出血的检测和CT一样敏感，且对陈旧性出血的检测更加敏感。颅内出血发生后神经系统症状恶化的高发生率可能与起病后数小时内活动性出血有关。从起病到第一次神经影像学检查的时间越短，随后的影像学发现血肿扩大的几率就越高。在那些起病后3小时内行神经影像学检查的患者，28%-38%在随后的影像学复查中显示血肿扩大1/3以上。血肿扩大预示着临床症状的加重，死亡率增加。因此，确定患者血肿扩大的危险因素是当前研究的活跃领域。CT动脉造影或增强CT扫描根据血肿周围出现增强的外渗物确定血肿扩大的高危患者。MRI动、静脉成像，CT动、静脉成像对于检测颅内出血的原因是敏感的，包括动静脉畸形，肿瘤，Moyamoya病，颅内静脉窦血栓形成等。对临床高度怀疑或无创性检查提示血管源性的颅内出血考虑全脑血管造影检查。总之，颅内出血是一个医学急症，有着高的死亡率，应该迅速的诊断和合理的治疗，起病数小时内血肿扩大和症状加重是较常见的。推荐建议：1.鉴别缺血性卒中和颅内出血，推荐快速的CT或MRI检查。（ClassI;LevelofEvidence:A）2.为了确定那些有血肿扩大风险的患者，可考虑CT动脉造影或增强的CT检查(ClassIIb;LevelofEvidence:B)。当临床怀疑或影像学支持潜在的结构损害，如血管畸形，肿瘤等，考虑CT动脉造影，增强CT，CT静脉造影，增强MRI，MRI动脉成像，MRI静脉成像。(ClassIIa;LevelofEvidence:B，新的推荐建议)颅内出血的内科治疗止血治疗/抗血小板聚集/预防深静脉血栓形成潜在的凝血功能异常可导致颅内出血。颅内出血风险包括：口服抗凝药物，获得性或先天性的凝血因子缺乏，血小板数量和质量的异常。口服抗凝药物治疗的患者占颅内出血的12%-14%，随着越来越多的使用法华林，这个比例会更高。认识到潜在的凝血功能异常，治疗过程中纠正凝血功能。对那些凝血因子缺乏或血小板减少患者，可补充凝血因子或血小板。对于那些口服抗凝药物治疗的患者出现危及生命的出血如颅内出血时，推荐尽快纠正国际标准化比值（INR）。以前推荐静脉使用维生素K和新鲜冰冻血浆，但是目前，凝血素复合浓缩液（PCCs），重组Ⅶa因子（rFVIIa）已成为潜在的治疗方法。对于口服抗凝药物相关的危及生命的出血，即使是静脉使用维生素K，也只是一种辅助治疗，因为维生素K纠正INR需要数小时。新鲜冰冻血浆的疗效因可能发生过敏反应、感染性输血反应，耗时较长及需要大量的血浆等受到限制。一个研究表明，新鲜冰冻血浆24小时纠正INR与输注血浆的时间相关，在24小时的时候，17%的患者INR仍不能降至1.4以下，提示冰冻血浆不能快速有效的纠正凝血异常。凝血素复合浓缩液（PCCs）是一种血浆中提取的凝血因子浓缩液，主要用于纠正IX因子缺乏症，除了含有IX因子，还含有II,VII,和X因子，越来越多的推荐凝血素复合浓缩液（PCCs）治疗华法林有关的出血。凝血素复合浓缩液（PCCs）可以快速的给药和吸收重组，少量的凝血素复合浓缩液（PCCs）就含有高浓度的凝血因子，还可灭活感染源。不同的凝血素复合浓缩液（PCCs）制剂凝血因子的含量不同（大多数VII因子含量低）。数个研究已经证实，对于口服抗凝药物的患者，PCCs可以快速的在数分钟内纠正INR。非随机化的回顾性研究和病例对照研究表明，PCCs联合应用维生素K与维生素K联合应用新鲜冰冻血浆相比，能更加快速的纠正INR，在临床预后无明显差异。一个随机化研究比较PCCs联合应用新鲜冰冻血浆和单用PCCs治疗口服抗凝药物相关的颅内出血，接受PCCs治疗纠正INR需要的时间更短，需要的新鲜冰冻血浆量更少，虽然临床结果无显著性差异。但是冰冻血浆治疗的副作用更多，主要是血容量负荷过大。尽管PCCs理论上能增加血栓形成并发症风险，实际上，这个风险相对较低。尽管缺乏大量的，设计良好的随机对照试验，在指南中，越来越多的推荐PCCs应用于口服抗凝药物相关的危及生命的出血或颅内出血的治疗。已经批准用于血友病和先天性VII缺乏的治疗的重组Ⅶa因子（rFVIIa）,目前已经关注用于治疗自发性颅内出血或抗凝药物相关的颅内出血。在口服抗凝药物相关的颅内出血，尽管重组Ⅶa因子（rFVIIa）能快速的纠正INR，但是它不能补充维生素K依赖因子，不能像PCCs一样很好的储存凝血因子。根据目前能获取的有限的数据，美国血液病学会循证医学综述不推荐常规使用rFVIIa作为华法林拮抗剂。rFVIIa也实验性应用于非抗凝药物相关的颅内出血治疗。一个2期的随机临床试验显示，与安慰剂相比，在颅内出血后4小时内应用rFVIIa治疗能降低血肿扩大的速度，改善临床预后，但是更容易发生血栓形成事件（7%vs2%）。随后的3期临床试验显示，安慰剂与20ug/kg、80ug/kgrFVIIa在改善临床预后上无明显差异，尽管两种剂量的rFVIIa都能减少血肿的扩大。总的严重的血栓形成不良事件发生率相似。大剂量的rFVIIa组80ug/kg与安慰剂相比，有更高的动脉不良反应事件发生率。作者注意到该试验治疗组间基线的不平衡，尤其在大剂量rFVIIa治疗组，颅内出血患者数量明显较多。rFVIIa对颅内出血患者哪些亚组治疗有效还需进一步确定，目前rFVIIa对颅内出血（不管是否口服抗凝药物）治疗的有效性还需进一步证实。关于既往使用抗血小板聚集药物或存在血小板功能不全对颅内出血患者血肿扩大速度或临床预后影响的那些研究得出的结论不一致。在1个有关颅内出血的神经保护的研究中，报道的使用抗血小板聚集药物与血肿扩大及临床预后无关。其他的研究显示，血小板功能障碍与血肿扩大和临床预后有关。在血小板计数正常的患者输注血小板或其他药物是安全和有效的，但在使用抗血小板药物或血小板功能不全的患者，其安全性和疗效还不清楚。颅内出血患者是发生血栓形成的高危人群。妇女和南美人更是高危人群。随机试验显示，在颅内出血后间断呼吸压迫联合弹力袜与单独应用弹力袜相比，能更好的降低无症状的深静脉血栓形成。2个小规模的随机对照试验显示，颅内出血后4天和10天，小剂量皮下注射肝素在深静脉血栓形成发生率上无差别，且不增加出血风险。一个非对照试验显示，在颅内出血后2天使用小剂量肝素，能降低血栓形成发生率，而不增加再出血。推荐建议：1.严重的凝血因子缺乏或血小板减少患者，应分别补充相应的凝血因子和血小板(ClassI;LevelofEvidence:C)。2.因口服抗凝药物治疗导致INR升高的颅内出血患者，应停用华法林，接受维生素K依赖因子替代治疗，纠正INR，静脉使用维生素K（ClassI;LevelofEvidence:C）。PPCs与新鲜冰冻血浆相比不能改善临床预后，但有更少的并发症，可以替代新鲜冰冻血浆（ClassIIa;LevelofEvidence:B）。rFVIIa不能替代所有的凝血因子，尽管能降低INR，但在体内并不能恢复凝血，不推荐常规使用rFVIIa作为口服抗凝药物并发颅内出血的拮抗药物(ClassIII;LevelofEvidence:C)。3.尽管在非凝血性疾病导致的颅内出血患者，rFVIIa能限制血肿扩大，但是使用rFVIIa，血栓形成的不良反应事件增加，对于非选择性的颅内出血患者，rFVIIa没有明确的临床有效性。因此，rFVIIa不推荐应用于非选择性的颅内出血患者(ClassIII;LevelofEvidence:A)。需要进一步的研究明确rFVIIa对于哪些选择性颅内出血患者的有效性。4.既往使用抗血小板聚集药物的颅内出血患者，输注血小板治疗疗效不清楚，有待进一步研究(ClassIIb;LevelofEvidence:B)。5.颅内出血患者除应用弹力袜外，还应加用间歇性呼吸压迫预防深静脉血栓形成(ClassI;LevelofEvidence:B)6.对于那些缺乏肢体活动的颅内出血患者，发病后1-4天，确定活动性出血停止后，可考虑使用小剂量低分子肝素或普通肝素皮下注射预防深静脉血栓形成(ClassIIb;LevelofEvidence:B)。血压的处理血压及颅内出血的结局在急性颅内出血患者，血压常常明显升高，颅内出血患者血压增高较缺血性卒中更明显。在颅内出血后数天，血压常常自发降低，但部分患者血压持续升高。血压增高的潜在病理生理机制包括神经内分泌系统的激活及颅内压的升高，包括交感神经系统、肾素-血管紧张素轴、糖皮质系统的激活。理论上，升高的血压可能导致血肿扩大，加重血肿周围水肿，导致再出血，都可能导致严重的后果。但颅内出血后数小时内血压增高与血肿扩大（或最终的血肿体积）的相关性还不明确。一个系统回顾和来自中国的大样本的多点研究显示，颅内出血后12小时内收缩压大于140-150mmHg有双倍风险的死亡率和致残率。与缺血性卒中一样，颅内出血患者血压水平和差的预后之间的呈U形或J形相关。只有一个研究显示低的收缩压（小于140mmHg）与差的预后相关。降血压治疗的作用INTERACT试验是一个开放、随机对照试验，纳入以中国人群为主的发病后6小时内能评估、监测、治疗的404位颅内出血患者。203位患者随机分配到静脉使用降压药物在1小时内将收缩压降至140mmHg以下，并维持24小时，201位患者分配至血压控制在180mmHg左右（之前AHA推荐的血压水平）。结果显示，积极降低血压组与对照组相比，在基线和24小时的时候，有着低的相关性和绝对的血肿扩大的趋势。在积极降血压组，没有病情恶化和严重不良反应事件，两组间多个临床结果指标也无明显差异，如致残率，生活质量等，虽然该试验不能明确的测试这些临床结果指标。该试验为颅内出血患者早期降血压提供了有力的依据，但是该试验结果还不能达到指南推荐的标准。其他的研究，如ATACH实验也证实了颅内出血患者早期降血压治疗的安全性和可行性。关于颅内出血的机制的进一步理解以及2007年美国心脏病学会颅内出血治疗指南发表后积极降血压的安全性的理解，INTERACT和ATACH试验是颅内出血患者降血压治疗的最可靠的证据。尽管这些研究表明，积极的降血压治疗是临床可行的和安全的，但是目标血压，降血压治疗的持续时间，降血压治疗能否改善预后还不清楚。推荐建议：1.在颅内出血患者血压干预的临床试验没有完成以前，临床医师可参照目前不完全有效的证据处理血压。在不同情况下，推荐的目标血压见表1(ClassIIb;LevelofEvidence:C).2.对于收缩压波动在150-220mmHg的颅内出血患者，收缩压降至140mmHg是安全的(ClassIIa;LevelofEvidence:B)。自发性颅内出血患者高血压治疗的推荐指南1.收缩压大于200mmHg或平均动脉压大于150mmHg，考虑静脉使用降压药物积极降血压，每5分钟监测1次血压；2.收缩压大于180mmHg或平均动脉压大于130mmHg.颅内压升高，可考虑监测颅内压，或间歇，持续使用静脉降压药物，保持颅内关注压大于60mmHg；3.收缩压大于180mmHg或平均动脉压大于130mmHg，没有颅内压升高的证据，考虑间歇性或持续性静脉降血压药物适量降低血压，如平均动脉压110mmHg，或目标血压160/90mmHg，每15分钟评估1次。住院病人治疗及继发的脑损伤的预防一般监测颅内出血患者内科情况及神经系统症状常常是不稳定的，尤其在发病后数天内。在专门的神经ICU中治疗颅内出血与低的死亡率有关。生命体征的监测，神经系统症状体征的评估，持续的心肺功能监测，包括血压，心电图，氧饱和度。接受扩血管药物治疗的患者可考虑持续动脉血压的监测。护理在ICU病房中，颅内出血患者的特异性护理包括：1.颅内压的监测，颅内灌注压监测，血流动力学监测。2.处理颅内压，血压，机械通气，发热，血糖的器具。3.通过体位保持，气道保持，生理能耐受的活动等预防制动导致的并发症。脑损伤联盟关于卒中中心的文献认为监测和预防并发症的护理人员应接受专门训练。这些文献也推荐护理人员应接受详细的神经系统功能评估训练，包括标准化量表，如国际健康组织卒中量表，Glasgow昏迷量表，Glasgow结果量表。一个纳入颅内出血患者的包含49家医院的加拿大研究显示，在调整病情严重程度，并发症，医院条件后，高比率的训练有素的护士和良好的医护沟通与30天时较低死亡率独立相关。推荐建议：颅内出血患者的监测和处理应在具有神经病学ICU专业知识的医师和护士的ICU中进行(ClassI;LevelofEvidence:B)。血糖的处理无论有无糖尿病的颅内出血患者，入院时的高血糖预示着死亡风险增加和预后较差。一个随机对照研究显示，应用胰岛素严格控制血糖(80-110mg/dL)可改善预后，在外科治疗的颅内出血患者，越来越多的使用胰岛素控制血糖。尽管如此，最近更多的研究显示，应用胰岛素严格控制血糖的治疗计划使系统性低血糖或脑低血糖事件发生率增加，死亡的风险增加。目前颅内出血患者高血糖处理的最佳方案及目标血糖还有待确定。但应避免高血糖。体温的处理在脑损伤的体外模型实验中，发热可加重病情。在基底节区和脑叶出血患者，发热的发生率较高，尤其是脑室出血。入院后72小时后还存活的颅内出血患者，发热与预后相关，发热也是独立的预测因子。这些数据都提示颅内出血患者应积极治疗保持正常体温。尽管如此，没有数据研究发热与预后的相关性。颅内出血患者降体温治疗也没有系统的研究。癫痫和抗癫痫药物的应用在颅内出血后2周内癫痫的发生率为2.7-17%，大部分患者发生在发病时或发病后不久。在选择性的颅内出血患者，持续的脑电图监测发现28-31%患者有癫痫样的放电，而大部分患者没有接受预防性抗癫痫药物治疗。在一个大样本的单中心的研究中，在脑叶出血后预防性应用抗癫痫药物不能降低癫痫的发生率。在一个前瞻性的研究中，癫痫的发生与神经系统症状体征加重和死亡率有关。脑电图检测到的亚临床癫痫的影响还不清楚。最近，一个颅内出血的神经保护研究的安慰剂组数据分析显示，即使在校正了颅内出血预后的其他预测因子后，没有明确的癫痫发作而接受抗癫痫治疗（主要是苯妥英钠）在90天时有更高的死亡率和致残率。另外一个最近的单中心的观察性研究得出相似的结论，尤其是苯妥英钠。因此，仅那些有临床癫痫发作的患者，或者脑电图有癫痫样放电伴意识状态改变时才推荐使用抗癫痫药物。对于那些与颅脑损伤不相匹配的意识水平降低的颅内出血患者，可考虑持续的脑电图监测。预防性应用抗癫痫药物的有效性还不能确定。推荐建议：血糖的处理：应监测血糖，推荐正常的血糖(ClassI:LevelofEvidence:C)。癫痫和抗癫痫药物：有临床癫痫发作应使用抗癫痫药物(ClassI;LevelofEvidence:A)。在与颅脑损伤不相匹配的意识水平降低的颅内出血患者，可考虑持续的脑电图监测(ClassIIa;LevelofEvidence:B)。意识状态改变的患者，若脑电图监测发现癫痫样放电应使用抗癫痫药物(ClassI;LevelofEvidence:C)。不推荐使用预防性的抗癫痫药物(ClassIII;LevelofEvidence:B)。铁离子在兔模型中，应用铁螯合剂去铁敏系统治疗可改善颅内出血导致的DNA损伤，减轻水肿，促进功能恢复。关于颅内出血患者体内铁离子所起的作用，目前的研究报道较少，这些研究显示，在颅内出血患者，高的血清铁蛋白水平与差的预后有关，与血肿周围水肿的体积有关。铁离子介导的毒性是脑出血治疗的有前途的目标。除了螯合铁离子，去铁敏还显示出其他的神经保护作用。它促进血红素加氧酶的转录，抑制血红蛋白介导的谷氨酸兴奋毒性，抑制缺氧诱导分子脯氨酰羟化酶。这个领域需要进一步的研究，目前还没有的治疗推荐建议。治疗步骤/手术颅内压的监测和治疗颅内出血的患者常常需要监测颅内压。尽管如此，仅有很少的关于颅内出血患者颅内压增高发生率和治疗措施的研究发表。有证据显示，一些患者存在不同的压力梯度，颅内压升高发生在血肿内和血肿周围，而不是远离血肿的部位。颅内压升高的常见原因是脑室内出血导致脑积水所致，或者血肿的占位效应。小量的颅内出血或脑室内出血不需要降低颅内压治疗。颅内压的测定需要插入脑实质的装置检测，多在床旁。纤维光学技术可用于两种类型的装置。插入侧脑室的脑室内导管可行脑脊液引流，这对于脑积水的患者也可降低颅内压。脑实质导管插入脑实质监测颅内压，但不能引流脑脊液。没有发表的研究显示处理颅内压影响临床预后，因此，颅内出血患者是否监测和处理颅内压还不清楚。与监测颅内压插入导管有关的风险包括感染、颅内出血。总体上，使用脑室内导管较脑实质导管颅内感染和颅内出血的风险更高，尽管相关的数据不是来自于颅内出血患者，而是来自于颅脑损伤或非动脉瘤性的蛛网膜下腔出血。在108个装置的研究报道中，感染的发生率为2.9%，颅内出血发生率为2.1%。直接的比较各种监测装置是在1993年-1997年的536个颅内监测装置的报道（274个脑室内导管，229个脑实质导管，33个其他类型的装置），总的感染发生率为4%，颅内出血发生率为3%。在插入监测装置前，应检查凝血功能。既往使用抗血小板聚集药物的患者在操作前应补充血小板，口服华法林的患者应使用华法林拮抗剂。使用脑实质或脑室内颅内压监测装置应根据特殊要求而定，如脑积水是否需要脑脊液引流，收集脑脊液，平衡监测风险。颅内压的治疗应根据颅内压增高的潜在原因不同而选择治疗方案，尤其是由于脑积水或血肿的占位效应导致。因为颅内出血患者颅内压的处理的报道很少，颅内压处理的原则多借用颅脑损伤的指南，强调保证颅内灌注压在50-70mmHg，取决于脑自我调节。Glasgow昏迷评分小于等于8分，有脑疝形成的，脑室内出血或脑积水考虑颅内压监测和治疗。许多的研究评估脑室体积和脑室扩大对于临床预后的影响。一项随访902位患者的研究显示，早期的外科手术清除血肿，377位患者有脑室内出血，208位患者有脑积水。与以前的研究一样，该研究显示脑积水预示预后差。因此，脑积水是颅内出血相关死亡的重要原因。意识水平下降的患者应考虑降低颅内压治疗。小量的病例研究报道颅内出血患者应用脑组织氧和微量渗析监测。因为患者数量小，数据有限，没有关于这方面技术推荐指南。推荐建议：1.Glasgow昏迷评分小于等于8分的颅内出血患者，有脑疝形成的患者，明显的脑室内出血或脑积水患者考虑颅内压监测和治疗，取决于脑自我调节，推荐颅内灌注压维持在50-70mmHg(ClassIIb;LevelofEvidence:C)。2.意识水平下降的脑积水患者推荐脑室引流(ClassIIa;LevelofEvidence:B)。脑室出血脑室出血发生在45%的自发性脑出血患者。脑室出血可是原发的、继发的。大部分的脑室出血是继发性，继发于基底节区或丘脑的高血压脑出血。理论上，插入脑室导管能协助从脑室引流血液和脑脊液，但是单独使用脑室导管是无效的，因为很难保证导管的持续开放，引流血液的速度是缓慢的。最近，越来越多的兴趣在使用溶栓药物辅助脑室导管。动物模型和临床报道脑室内注射纤维蛋白溶解剂，如尿激酶、链激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂等，在脑室出血的患者可降低死亡率，通过加速血液的清除及血凝块的溶解。最近的关于血凝块溶解试验研究，前瞻性的评估了52为脑室内出血患者脑室内注射重组组织型纤溶酶原激活剂的安全性，该治疗方法的有效性还需进一步证实。有些报道脑室出血其他的治疗方法如外科内窥镜清除血肿，脑室造口引流术，脑室腹腔分流，腰椎穿刺等，关于这些治疗的数据较少。推荐建议：尽管脑室出血患者脑室内注射重组组织型纤溶酶原激活剂的并发症少，但该治疗方法的安全性和有效性不确定，还需进一步研究证实(ClassIIb;LevelofEvidence:B)。血凝块的处理脑出血的外科治疗目前关于确定颅内出血是否需要外科手术清除血肿以及在手术时间的选择上仍存在争议。血肿周围脑组织损伤的病理生理学机制主要是血肿的机械性压迫以及随后血凝块产生的毒素效应。早期手术治疗减轻血肿对脑组织的机械性压迫以及毒素效应能减少脑组织的损伤，但是对于一个仍有活动性脑出血的患者而言，外科手术风险更大。此外，外科手术清除血肿都要行颅骨切除术，即使是最浅表的脑出血可能都要从正常的脑组织切开，以清除血肿。外科手术治疗脑出血试验的局限性是那些大量脑出血有脑疝形成风险的中青年患者，因为在临床试验中，该类患者病情危重，不可能随机化分组进行治疗，此类患者是否适合外科手术治疗目前意见仍不确定。经颅手术治疗脑出血绝大部分关于外科手术治疗脑出血的随机对照试验，都没有纳入小脑出血患者，而小脑出血患者约占10%-15%。既往的指南引证非随机对照研究显示，血肿直径﹥3cm，或出现脑干受压，或出现脑积水的小脑出血患者，外科手术清除血肿疗效较好，而该组患者内科保守治疗疗效差。若小脑出血血肿直径﹤3cm，未出现脑干受压或脑积水，不需外科手术治疗也能达到良好疗效。尽管目前还没有关于小脑出血患者外科手术清除血肿的随机对照试验研究，但早期的研究显示手术和内科保守治疗的疗效差别，临床实际操作中，该类患者不适合进行随机对照研究。此外，仅应用脑室导管引流小脑血肿，而不及时手术清除血肿的治疗方法并不恰当，目前不推荐使用，尤其是那些脑池受压的颅内出血患者。STICH试验研究显示血肿扩展至皮质表面1cm内的脑出血患者，96小时外科手术治疗优于保守治疗，但是未达到统计学差异（优势比0.69,95%可信区间0.47-1.01）。格拉斯哥昏迷评分在9-12之间的脑叶出血患者，外科手术治疗较内科保守治疗疗效更好。多个试验经校正后显示浅表的脑出血患者外科手术治疗较内科保守治疗的疗效并不能达到统计学差异，因此作者建议进一步的临床试验证实该类患者手术治疗疗效。相反，STICH试验研究还显示，血肿距离皮质表面大于1cm，或者格拉斯哥昏迷评分≦8的脑出血的患者手术治疗疗效差于内科保守治疗。另一个随机对照试验，纳入108例起病8小时内的幕上皮层下或壳核出血量大于30ml的患者，随机分组进行手术治疗或内科保守治疗。结果显示，手术治疗疗效明显优于内科保守治疗，但是总的存活率无显著差异。其它的随机对照试验因纳入患者数量少，不能确定以出血部位进行分组后亚组间的治疗疗效，或仅仅将脑深部出血患者进行随机分组，或者就没有报道相关试验结果，因而这些实验数据对整体的研究结果没有确切意义。评估外科手术治疗丘脑及脑桥出血存在一定的限制。脑出血的微创手术治疗如果外科手术清除血肿的适应症存在一定的争议，那么清除血肿的方法选择更没有明确的指南。一些医疗机构开展微创血肿清除术，这些微创手术应用立体定向技术联合溶栓药物或内窥镜吸引术。随机对照试验显示，皮层下脑出血12-72小时内行进行溶栓药物强化血肿吸引术，以及内窥镜吸引术（不论是否采取立体定向），都能增加血肿清除率，降低死亡率，但是采取以上微创手术并没有显示出能改善预后。手术治疗时机目前关键的问题是缺乏关于早期手术治疗脑出血时间窗的共识。临床研究报道显示的手术治疗时间窗很宽，从起病后4-96小时不等。这些研究中治疗时间窗的差异难以直接比较和分析不同时间段手术的治疗效果。一个来自日本的回顾性研究，纳入100例发病7小时内手术治疗的壳核出血患者（其中60例患者3小时内手术），结果显示手术治疗疗效较预期好。然而，随后的一些随机对照试验显示，发病12小时内手术治疗疗效有好有差。小部分的随机对照试验显示发病4小时内进行手术治疗增加了再出血的风险。随机对照试验研究结果显示，患者发病后24小时，48小时，72小时，96小时进行手术治疗分别与内科保守治疗相比，手术治疗并没有更好的疗效。然而在STICH试验的亚组研究中手术治疗浅表脑出血效果较好，而且在发病后12-72小时内行微创手术治疗皮层下脑出血能降低死亡率。推荐建议：1.对于大多数脑出血患者来说，手术治疗的有效性还不确定（Ⅱb,C）。（新的建议）2.小脑出血伴神经功能恶化或脑干受压或合并脑室梗阻导致脑积水应尽快手术清除血肿（Ⅰ；B）(修订以往的指南)。不推荐此类患者仅采用脑室引流术而不采取血肿清除术（Ⅲ；C）。（新的建议）3.脑叶出血﹥30ml,距离皮层表面小于1cm，可考虑采用标准的经颅血肿清除术清除幕上血肿（Ⅱb,B）(修订以往的指南)4.利用立体定向或内窥镜吸引术（联合或不联合应用溶栓药物）等微创血肿清除术疗效仍不确定，需要进一步研究证实（Ⅱb,B）。（新的建议）5.虽然理论上可行，但目前还没有明确的证据表明，超早期手术清除幕上血肿能够改善预后，降低死亡率。过早的手术治疗因为增加再出血的风险可能是有害的。（Ⅲ；B）。(修订以往的指南)预后及治疗的撤退许多观察性研究和流行病学研究都已经确定了许多预测急性脑出血预后的因素。在这些研究中，已经确定了许多关于死亡率和功能恢复的预测模型。大部分预测模型包括：患者的病情特征如格拉斯哥昏迷评分、NIHSS、年龄、血肿大小及位置，是否合并脑室出血及脑室出血量。但是目前还没有脑出血的预测模型考虑到治疗局限性的影响，这些局限性包括放弃复苏治疗，放弃支持治疗等。大部分脑出血患者死亡发生在入院后，而患者死亡多是因为认为患者预后差而放弃治疗所致。一些研究已经确定，入院后1天内放弃支持治疗和其它早期治疗措施（如放弃复苏）是预后的独立预测因素。因为没有考虑到治疗有限性，所以无论是现在的预测模型还是以往预测方法均可能存在偏倚。越来越多的关注到脑出血后早期医生就做出有限治疗的决定，不准确的悲观预测差的预后，对危重的脑出血患者不能提供强有力的治疗，而该类患者仍然可能有好的疗效。放弃复苏治疗的定义是指在呼吸心跳停止的情况下不做任何复苏措施，但是在临床实践中，脑出血后早期常常因为不能进行侵入性治疗而仅给予药物治疗，这一点提示，即使不考虑患者的个体差异，医院内早期进行侵入性治疗在决定患者的预后方面可能起重要作用。无论是医生，病人还是家属都想尽早得知脑出血患者的预后情况，但是目前对于这种预后的预测还是存在着一些不确定的因素。鉴于这些不确定的因素以及潜在的较差预测结果，我们在做出准确预侧脑出血患者的预后时，尤其决定放弃治疗时应十分谨慎。因此，在没有绝对禁忌症的情况下推荐对所有患者实施强有力的治疗。脑出血后几天内不建议撤除支持治疗或放弃复苏治疗。推荐建议：1.脑出血后早期推荐强有力的治疗，若要放弃复苏治疗，推荐延缓至入院后至少第2天（Ⅱa,B）。之前存在复苏治疗禁忌的患者不在此建议之内。因为没有考虑到放弃复苏治疗或撤退临床支持治疗的影响因素，我们目前的对脑出血的预测方法可能存在着一定的偏倚。在任何时候考虑放弃复苏治疗时，患者都应接受合理的内科治疗和外科干预，除非已明确没有任何治疗价值。（修订以往的指南）再出血的预防人口统计学研究显示首次脑出血存活患者在1年内再次出血的几率是2.1%-3.7%/年/人，高于再次梗塞率。已经明确的再次出血的危险因素是初次脑出血在脑叶。淀粉样血管病出血复发率高。高血压性血管病导致的脑出血的特征性部位为基底节区，丘脑，脑干，也可复发，但比较少见。一些研究显示，与脑出血复发有关的其它因素包括：高龄，脑出血后抗凝治疗，脑出血前的其他部位出血史，携带载脂蛋白E2或4等位基因，MRIT2加权梯度回波成像上大量的微小出血灶等。高血压是目前预防再次出血可以调控的最重要的危险因素。培哚普利预防再次脑卒中的研究（PROGRESS）数据显示控制血压的重要性。该研究显示，服用培哚普利和吲达帕胺的脑血管疾病患者组，首次发生脑出血的风险显著降低（校正危害比0.44，95%可信区间为0.28-0.69），同样的，也降低了再次出血的风险，尽管没有明显的统计学意义（校正危害比0.37,95%可信区间为0.10-1.38）。特别值得注意的是，无论是脑叶出血还是大脑半球深部出血，控制血压均能降低其再出血率。然而目前还没有关于降低再出血风险的最佳血压控制范围的相关数据。根据国际联合委员会关于预防，检测，评估和治疗高血压的新的建议，血压控制的合理目标是BP﹤140/90（合并糖尿病，慢性肾病患者BP﹤130/80）口服抗凝药物与差的脑出血预后有关，而且会增加再出血的风险。因此脑出血后服用抗凝药物预防血栓形成及导致出血的利弊也引起重视。假定一位69岁的有脑叶出血病史且伴有非瓣膜病变性房颤的老年男性患者，根据马尔可夫模型预测，长期服用抗凝药物可能会缩短其生存期，因为再出血的风险增大。然而关于深部大脑半球出血的患者服用抗凝剂，预防血栓形成及再次出血，利弊权衡更不明确。抗血小板聚集药物与抗凝药物相比，再次出血的风险明显降低，表明脑出血后选择抗血小板聚集药物预防脑血栓形成可能较为安全。目前，一项随机双盲试验研究表明：高危房颤有华法林禁忌的患者每日服用75mg氯吡格雷和75-100mg阿斯匹林，其安全性和有效性均较好。尽管既往脑出血病史是该研究的纳入标准之一，作者并没有报道既往脑出血患者所占的比例，因此，该研究结论可能并不能直接适用于既往有脑出血病史的患者。联合应用氯吡格雷和阿斯匹林，严重的脑血管事件绝对风险降低0.8%/年，然而严重出血事件绝对风险增加0.7%/年。通过降低胆固醇水平预防脑卒中的研究（SPARCL）显示，既往有脑卒中病史患者随机服用大剂量的阿托伐他汀会使脑出血风险增加（未校正的危险比1.68；95%可信区间1.09-2.59）。对于有脑出血病史的患者，他汀类药物治疗降低缺血性心血管事件和脑血管事件的利弊仍不确定。频繁饮酒（每天大于两次）会增加再次出血的风险，因此脑出血后应戒酒。其它的一些行为，比如过度劳累、性活动、压力等与脑出血无关，虽然关于这方面研究报道数据很少。推荐建议：1.确定患者再次出血的风险可能会影响其它的治疗决定，应考虑以下再次出血的高危因素：初次脑出血的部位，年龄，服用抗凝药物，携带载脂蛋白E2或E4等位基因，MRI上大量微小出血灶。（Ⅱa,B）（新的建议）2.脑出血急性期渡过后，若没有禁忌症，应严格控制血压，尤其是由高血压血管病变引起的脑出血患者。（Ⅰ；A）（新的建议）3.脑出血急性期后，目标血压应控制在﹤140/90（若合并糖尿病，慢性肾病BP﹤130/80）。（Ⅱa,B）（新的建议）4.脑叶出血后，对于那些非瓣膜病变性心房纤颤患者，应避免长期使用抗凝药物治疗，因为该类患者长期口服抗凝药物有较高的再次出血的风险（Ⅱa,B）。若是有明确的使用这些药物适应症，可以考虑在非脑叶出血后使用抗凝剂，或者脑出血后使用抗血小板聚集治疗。（Ⅱb,B）（以往的指南）5.避免过量饮酒有益（Ⅱa,B）。没有足够的证据表明应限制他汀类药物治疗，体力活动及性活动。（Ⅱb,C）（新的建议）康复一般来说，脑出血后的最初几周恢复情况较快，而且可能会持续数月，但是大约半数幸存者日常生活仍需要他人帮助。然而，病人在恢复的速度和程度方面差异较大，而且并没有一个硬性规定何时恢复结束。患者的认知、心情、所受刺激，以及社会的支持均会影响他的恢复情况，而且很难判定患者所具备的恢复潜力。一个简单的90天后的预测恢复情况是根据患者的年龄、出血量、出血部位、入院时的意识水平，以及上次出血的认知恢复情况进行评分。因为脑出血部位多位于脑叶，可能会破入脑室，因此临床上可能会出现一些与病灶大小不相称的一些特殊的认知功能的损害或是机体的功能恢复较慢，这些情况在康复治疗中需要特别的处理。最近几年，卒中后的康复受到越来越多的关注。一方面，需要制定康复方案，保证最优的康复，另一方面，迫于国库在健康花费上的压力。越来越多的证据表明，组织良好的多学科的卒中单元与传统的卒中病房相比，更有益于提高颅内出血患者存活率，促进康复，回归家庭。已经做了许多努力把这种联合治疗的卒中单元模式引进社区，早期出院和以家庭为基础的康复计划耗费大，但是有效的。与传统的门诊康复相比，稳定期患者以家庭为基础的康复同样有效。这些计划的成功取决于照料者的训练和支持。尽管如此，任何国家和地区的卒中康复都取决于可获得的资源及费用选择。康复的关键部分包括对患者和照料者卒中二级预防的教育，达到康复目标的方法。康复计划应考虑到患者生活方式的改变，是否合并抑郁，照料者负担等适合患者和照料者。推荐建议：考虑到颅内出血可能造成的潜在的严重后果和致残性，推荐所有颅内出血患者接受康复治疗(ClassIIa;LevelofEvidence:B)。如果可能的话，尽早开始康复治疗是有效的，社区康复可作为加速患者出院计划的一部分，家庭为基础的康复措施也能促进康复(ClassIIa;LevelofEvidence:B)。（郭晓燕摘译）

林宏

有痦子就一定要把它早点点了吗？且看中国黑色素瘤诊断治疗

电影《非诚勿扰2》上李香山忠告“有痦子一定早点把它点了”。让大家一下子重视起黑素瘤了。但是那是电影，不尽科学。且看科学的共识：在中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO，Clinioalsocietyofclinicaloncology）的支持下，由CSCO黑色素瘤专家委员会组织国内多名肿瘤学界专家，以循证医学证据为基础，综合分析评价了国内外相关资料，于2008年8月正式发布了第一版《中国黑色素瘤诊断治疗共识》，详细内容如下：恶性黑色素瘤(MM)是恶性程度较高，临床预后较差的恶性肿瘤。在西方国家属于发病率前5位而死亡率第1位的恶性肿瘤。在我国，由于以前MM发病率较低，未引起人们足够重视，近年来其发病率增长迅速，而临床医生对其诊断和治疗与其它恶性肿瘤相比较为生疏。在MM的规范化诊断治疗方面，与西方国家也存在较大差距。为宣传普及黑色素瘤知识并促进中国MM诊断治疗的规范化，2007年5月，在解放军南京八一医院秦书逵教授及北京肿瘤医院郭军教授的倡导下，CSCO黑色素瘤专家委员会正式成立，并先后在杭州、南京等地召开了专家组会议。小组十几位专家教授以循证医学证据为基础，综合分析评价了国内外相关资料，于2008年8月正式发布第一版《中国黑色素瘤诊断治疗共识》，并希望通过循证医学证据的不断补充，最终制定出适合中国患者的黑色素瘤诊治指南，为国内临床医生提供实用的临床实践工具。本报将对《共识》内容进行分期连续刊登，敬请关注。1.概述MM是皮肤肿瘤的一种，由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变而成，多由痣或色素斑发展而来，一旦进入快速生长期，则预后差、死亡率高。90%的MM发生于皮肤，最常见于背部、胸腹部和腿部，可见于足底、指趾、甲下和头皮，少数发生于外阴、消化道和眼内。MM与鳞癌和基底细胞癌不同，后两种起源于表皮的角质细胞，预后较好。早期MM经外科扩大切除后95%~100%可治愈。因此，早期发现与早期诊断非常重要。皮肤MM的早期临床表现为痣或色素斑迅速增大、隆起、破溃不愈、边缘不整或有切迹和锯齿、颜色改变、局部形成水疱、瘙痒、刺痛等。进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大、移行转移(经由淋巴管在原发病灶与区域引流淋巴结之间形成皮下结节)和远处转移。常见的远处转移部位包括远处皮肤、淋巴结、肺、脑、肝、骨等。MM预后与患者性别、年龄、肿瘤部位、厚度、淋巴结转移个数及乳酸脱氢酶(LDH)等相关。通常，女性患者预后好于男性;发生于四肢的MM预后最好，躯干其次，头颈部最差;分期较早者预后较好;LDH较低者预后较好，LDH<0.8正常值者生存期较长;有1个淋巴结转移者5年生存率为75%，有3个转移者为15%;浸润深度<1mm者10年生存率>90%，浸润深度>4.5mm者10年生存率为30%。2.流行病学与病因学MM是所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤，年增长率约3%~5%。MM平均发病年龄为45岁，50岁以后发病率随年龄增长而升高。白种人发病率高于其他肤色人种。英国近5年来MM男性发病率增加了28%，女性增加了12%。美国2007年估计MM新发病例59940人，死亡约8110人。澳大利亚昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM高发地区，发病率分别为40例/10万和30例/10万。中国和日本等亚洲国家发病率较低，但增长迅猛。北京市八城区统计资料显示，2000年MM发病率为0.2例/10万，2004年已达1例/10万。MM的病因学在白种人中研究较多，主要认为其与日照相关。日光中的紫外线灼伤皮肤诱导DNA突变。紫外线中的UVA和UVB均可诱导MM的发生，但UVB在破坏黑色素细胞的某种基因并诱导MM发病中起主要作用。研究已证实，位于9号染色体短臂的p16或CDKN2A的基因突变是造成黑色素瘤高遗传易感性的主要原因。亚洲和非洲地区的MM患者原发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触紫外线极少的地方，其病因尚不明确。不恰当的处理有可能诱导黑色素瘤的迅速生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等。内分泌、化学、物理因素对MM的发生是否有影响尚不清楚。3.病理类型MM常见病理类型有浅表扩散型、结节型、恶性雀斑样和肢端雀斑样;少见类型有促纤维增生性、起源于蓝痣的、起源于巨大先天性痣的、儿童黑色素瘤、痣样黑色素瘤和持续性黑色素瘤等;临床变异型有无色素性黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、甲下黑色素瘤、溃疡形成型和疣状表型等。浅表扩散型，白人中最常见类型，约占常见病理类型的70%，主要发生于普通皮肤，以水平生长期为特点，表现为大的肿瘤性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派杰样播散。肿瘤呈侧向性生长，发生于垂直浸润期之前，预后相对较好。见于年轻患者间歇性接受日光照射部位的皮肤，好发于背部和女性下肢，通常由痣或皮肤的色素斑发展而来，一般外观不规则，颜色各异，可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素，边缘可伴瘙痒，直径多>0.5cm。结节型，约占15%。定义为处于垂直生长期的侵袭性最强的MM亚型，常表现为快速生长的色素性结节(偶尔为无色素性结节)，呈半球形，可出血或溃疡，有的似血性水疱，诊断时一般皮肤浸润较深。常位于间歇性日光照射的部位，多来源于痣，也可呈跳跃式生长，原发病灶处无可疑的色素痣或损伤。可发生于任何部位及任何年龄，但>60岁的老年人和男性更多见。恶性雀斑样，约占10%。定义为非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交界处呈线状或巢状增生，下延至毛囊壁和汗腺导管，并伴有严重的日光性损伤，同时有真皮内非典型性黑色素细胞浸润。通常发生于中老年患者面部等常暴露于日光下的部位，预后相对较好。该类型并非由痣发展而来，往往在暴晒后多年发病。早期表现为深色不规则的皮肤斑点，可被误认为老年斑或灼伤斑。肢端雀斑样，白种人发病率低，约占5%，与紫外线关系不大。定义为位于手掌、足底或甲下等无毛发被覆部位的皮肤黑色素瘤，常发现较晚，是有色人种最常见的MM类型。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见，近期报告显示，亚洲人中该亚型占58%，黑色人种中该亚型占60%~70%。好发于手掌、足跟、指趾、甲床和黏膜(鼻咽、口腔和女性生殖道等)，因发病部位特殊且隐匿而易被忽视。浅表扩散型、结节型、恶性雀斑样、肢端雀斑样。病理报告模式(病理学报告应包括以下内容):(1)通用的病理学诊断要素:肿瘤部位、大小(最大径)、组织学类型(2)形态学预后指标:表皮黑色素瘤报告肿瘤浸润深度(Clark浸润水平)、肿瘤厚度(Breslow厚度)，是否有溃疡形成，肿瘤细胞的核分裂象，肿瘤浸润淋巴细胞(+为少量，+++为大量)，淋巴管血管浸润，镜下卫星灶，切缘是否有肿瘤累及。(3)免疫表型:根据实际情况选择标志物进行检测，并报告检测结果4临床病理分期参照美国癌症联合委员会(AJCC)2002年恶性黑色素瘤(MM)分期标准ⅠA期pT1aN0M0ⅠB期pT1bN0M0pT2aN0M0ⅡA期pT2bN0M0pT3aN0M0ⅡB期pT3bN0M0pT4aN0M0ⅡC期pT4bN0M0Ⅲ期任何TN1~3M0Ⅳ期任何T任何NM1ⅠA期T1aN0M0ⅠB期T1bN0M0T2aN0M0ⅡA期T2bN0M0T3aN0M0ⅡB期T3bN0M0T4aN0M0ⅡC期T4bN0M0ⅢA期T1~4aN1aM0T1~4aN2aM0ⅢB期T1~4bN1aM0T1~4bN2aM0T1~4aN1bM0T1~4aN2bM0T1~4a/bN2cM0ⅢC期T1~4bN1bM0T1~4bN2bM0任何TN3M0Ⅳ期任何T任何NM15治疗流程和原则(一)明确诊断及分期(完整切除病灶)①当发现痣或色素斑有恶变倾向时，应立即完整切除并将可疑病灶送病理检查(切缘一般为1~3mm);②病理报告须包括以下信息:亚型、浸润深度、最大厚度、溃疡情况、部位、有无脉管侵犯、分化程度、有无淋巴细胞浸润及免疫组化结果等;根据病理报告决定扩大切除范围并评估预后;③确诊MM后行全面体检，进行局部、区域及易转移远隔部位的影像学检查，确定肿瘤分期。体检时要特别注意皮肤和淋巴结。应检查包括肺、肝、骨、脑及远处皮肤淋巴结等易转移部位，原发灶在下肢者应注意检查盆、腹腔淋巴结。(二)前哨淋巴结活检(SLNB)提倡行SLNB，或由浅表淋巴结B超检测结果(需有经验的超声科医师判断淋巴结有无转移)来替代SLNB。SLNB一般在扩大切除术前实施，可在原发病灶周围注射放射性物质或美蓝等定位前哨淋巴结。NCCN指南建议，Ⅰ期和Ⅱ期患者可考虑行SLNB。多项临床试验评价了SLNB的意义，其中规模最大的为MSLT研究。该研究共纳入1347例患者(可评价1327例)。原发灶切除后将患者随机分组，一组行SLNB，若活检阳性则行区域淋巴结清扫;另一组原发灶切除后观察。结果显示，SLNB较安全，并未增加相关死亡率。与观察组相比，SLNB组的5年无病生存(DFS)率显著升高(78.3%对73.1%，P=0.009)，但5年总生存(OS)率无差异;SLNB组中活检阳性者的MM特异性死亡率显著高于阴性者(26.2%对9.7%，P<0.001);活检阳性者中立即行淋巴结清扫者5年生存率显著高于延时清扫者(72.3%对52.4%，P=0.004)。(三)原发肿瘤的扩大切除术根据病理报告中的肿瘤最大厚度决定扩大切除范围。根据NCCN指南和循证医学证据，病灶最大厚度≤1.0mm时，扩大切除范围应为切缘1cm;厚度在1.01~2.00mm时，切缘应为2cm;厚度在>2mm时，切缘应>2cm。当厚度>4mm时，许多学者认为切缘应至少3cm，但就这一点尚未达成共识。(四)区域淋巴结清扫SLNB或浅表淋巴结B超证实有淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。腹股沟、腋窝和颈部淋巴结清扫个数应分别不少于10、15、15个。若腹股沟区转移淋巴结≥3个，应选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫;若盆腔CT示腹股沟深淋巴结(Cloquet淋巴结)阳性也应行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫。(五)根据分期决定下一步治疗1.手术可达无瘤状态者(包括Ⅳ期患者)，应行手术清除所有病灶，根据术后患者的危险度决定辅助治疗(详见后叙)。2.若手术不能达到无瘤状态，则不宜行手术，而应给予全身治疗。推荐的一、二线治疗方案包括临床试验，达卡巴嗪(DTIC)，替莫唑胺(TMZ)，大剂量白介素2(IL-2)，DTIC或TMZ为主的联合化疗或生物化疗[包括顺铂+长春碱±IL-2，α干扰素(IFNα)]，紫杉醇(或联合顺铂或卡铂)，以及最佳支持治疗。（六）辅助治疗AJCC分期为ⅠA~ⅢA期的患者属于术后辅助治疗范畴。ⅠA~ⅠB期患者为低危患者，95%~100%可手术治愈，无需术后辅助治疗，以病因预防为主。ⅡA~ⅢA期患者为中高危患者，25%左右存在复发和死亡风险，一般倾向于行术后辅助治疗，已有证据证实的是大剂量干扰素(IFNα-2b)。小剂量和中等剂量干扰素首项世界卫生组织(WHO)多中心随机研究结果显示，小剂量和中等剂量干扰素未改善OS率(35%对37%)。此前一项法国黑色素瘤协作组(FCGM)研究发现，中位随访5年后，辅助小剂量干扰素治疗可延长无复发生存(RFS)，并有延长OS的趋势;奥地利黑色素瘤协作组(AMMCG)的前瞻性研究也显示，辅助干扰素治疗可延长DFS。但2004、2005年针对ⅡB和Ⅲ期患者的两项试验结果均为阴性:英国癌症研究组织AIMHIGH研究显示，小剂量干扰素未显著改善RFS和OS;欧洲肿瘤研究与治疗组织(EORTC)18952试验发现，中等剂量干扰素未能延长无远处转移时间和OS。大剂量干扰素(HDI)，已有三项大规模随机临床试验评估了HDI对ⅡB和Ⅲ期患者辅助治疗的效果。ECOG1684试验中位随访6.9年时，HDI显著延长RFS和OS，但随访至12.6年时，HDI组OS与对照组无显著差异(P=0.18)，而RFS仍高于对照组。在ECOG1690试验中，相对于小剂量IFN组和对照组，HDI组RFS显著延长，而OS无显著改善。ECOG1694试验比较了HDI和试验性GMK疫苗，随访2年发现，HDI组RFS率和OS率均显著较高。对这3项试验荟萃分析发现，辅助HDI可延长高危患者的RFS，却不延长OS，且HDI组发生了严重可逆或不可逆的不良反应，影响了患者生活质量。美国临床肿瘤学会(ASCO)2007年会报告的一项Ⅲ期试验显示，大剂量IFNα-2b治疗4周效果与治疗1年相当，这一结果不仅改写了MM辅助治疗模式，而且使患者显著获益。戈加斯(Gogas)等发现，HDI治疗后产生自身抗体或临床有自身免疫表现的患者有生存(RFS和OS)获益。维尔马(Verma)等进行系统评价和荟萃分析发现，尽管HDI可改善高危患者的DFS，但在中高危患者辅助治疗中的地位仍不确定。因此，对Ⅱ和Ⅲ期MM患者是否使用辅助性大剂量IFNα-2b，须根据患者情况而定，并须向患者说明可能的益处和副作用。极高危患者的辅助治疗模式仍在尝试中，如CVD方案(顺铂+长春碱+达卡巴嗪)联合IFN，多肽疫苗联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和4周大剂量IFNα-2b等。目前推荐中高危患者术后至少给予1个月的大剂量IFNα-2b治疗，剂量应达到1500万IU/(m2·d)，副作用基本可控制(国外已获得1类证据)。中国患者使用大剂量IFNα-2b推荐300万-600万-900万U剂量爬坡，常规每天剂量1800万~2200万U，每周5天，共4周，之后改为900万U，每周3次，共11个月。参照北京大学临床肿瘤医院的经验，患者耐受性良好。一周内白细胞下降较多见，但停药后可较快恢复，血小板降低少见。7手术治疗手术对恶性黑色素瘤(MM)的治疗意义重大，不管是早期、局部进展期还是有远处转移的MM患者，若手术有可能完全切除所有病灶，均应尽量手术。(一)Ⅰ期和Ⅱ期应根据病理报告中肿瘤最大厚度决定扩大切除范围。如曾接受肿瘤活检或边缘切除术者应予扩大切除，并考虑前哨淋巴结活检。对于特殊部位(如颜面部、足跟和足趾等)的MM，应在按要求扩大切除肿瘤的前提下，考虑美容及功能方面的需求。在扩大切除范围充分的前提下，手术时应尽量避免植皮，切除病灶后游离附近皮肤形成皮瓣，旋转皮肤及皮下脂肪至伤口处，缝合皮肤。(二)Ⅲ期原发病灶扩大切除同时行区域淋巴结清扫。Ⅲ期中的移行转移表现为一侧肢体原发病灶和区域淋巴结之间的皮肤、皮下及软组织内肿瘤多发广泛转移，手术难以切除干净，推荐采用隔离肢体灌注(ILP)或隔离肢体分离(ILI)。ILP需借助外科手段实现，操作和设备复杂，重复性差，近年有被ILI取代的趋势。ILI实质是一种低流量ILP，无氧合过程(乏氧)，通过介入动静脉插管来建立化疗通路输注美法仑，设备要求简单，且有效率不低于ILP，故近年来得到广泛应用。(三)Ⅳ期大量回顾性和一些前瞻性研究均已证实，在转移性MM患者中，对原发灶及转移灶行完全手术切除，可获得优于预期的生存率。SWOG9430研究分析了77例Ⅳ期MM患者，发现病灶完全切除者的中位生存期为21个月，5年生存率为15%;而全身治疗者平均生存期仅为6~8个月，5年生存率低于5%。美国临床肿瘤学会(ASCO)2008年会上报告了手术治疗黑色素瘤肝转移患者的预后分析结果，再次证实手术完全切除的肝转移患者可获得显著生存益处，这是继西南肿瘤研究组(SWOG)9430研究后的一项较大规模的预后分析研究。该研究回顾性分析了1991年至今的900余例肝转移患者，其中54例接受了手术，接受手术者与未接受手术者的中位总生存(OS)期分别为26个月和7个月，5年OS率分别为33%和5%(P<0.001)。肖恩(Shawn)等总结了可能从手术获益的Ⅳ期患者的特征:(1)预计生存期长，如无内脏转移;(2)转移灶局限、有可能完整切除;(3)体能状态(PS)评分为0~1分;(4)既往放化疗和生物治疗效果好。从这些特征来看，M1a和M1b患者更有可能获益。美国杜克大学研究者分析了945例M1b患者的生存期发现，接受手术者的中位生存期显著长于未接受手术者(20.0个月对7.2个月)。转移灶可完整切除者、转移前无病生存>36个月者、肺转移灶≤2个者、无淋巴结转移者生存期更长。对于脑转移患者，浅表孤立性转移灶可考虑手术切除。一般状态良好[肿瘤放射治疗协作组(RTOG)RPA分级为1级、卡氏体能状态评分(KPS)>70分、原发灶已控制、无颅外其他部位转移、年龄<65岁]的患者经手术切除孤立病灶，有可能获得长期生存。隔离肢体分离(ILI)化疗循环示意图止血带充气后，化疗药物经动脉导管快速输入。动脉端连接血液加热器和气泡过滤器。静脉端连接粗头针管，人工从静脉端吸取血液，注射入动脉端，如此循环20分钟。随后患肢经动脉端输入晶体液，从静脉端吸取同体积血液废弃。最后放松止血带，分别拔除动静脉导管。8放疗一般认为MM对放疗不敏感，但在某些特殊情况下，例如有骨转移、脑转移、淋巴结清扫后残留或复发及头颈部(特别是鼻咽部)MM患者，放疗仍是一种重要的治疗手段。骨转移、淋巴结清扫后的残留或复发灶采用常规放疗即可。头颈部MM的放疗最好采用立体适形放疗或调强放疗。Ⅰ/Ⅱ期临床试验发现，在特定分割情况下，头颈部MM对放疗敏感。多项回顾性研究和Ⅱ期临床研究发现，选择性/辅助性放疗可提高头颈部MM局部控制率。美国M.D.安德森癌症中心的一项Ⅱ期临床研究中，研究者1983-1992年间共入组174例高危复发头颈部MM患者，放疗剂量为30Gy/5f/2.5w，中位随访35个月。结果显示，5年局部控制率为88%，高于既往文献报道(50%);OS率(47%)也高于既往文献报道;受累淋巴结个数>3个的患者，5年生存率显著低于受累个数为1~3个者(23%对39%)。1997年一项澳大利亚研究回顾性分析了143例颈部淋巴结转移术后辅助放疗患者的OS率和局部控制率，放疗剂量为33Gy/6f/3w，结果显示，放疗组与非放疗组的局部复发率分别为6.5%和18.7%(P=0.055)，两组的OS无显著差异。对于黑色素瘤脑转移患者，推荐首选立体定向放疗(伽玛刀)和手术。全脑放疗效果不佳，剂量通常为30Gy/10f/2w，患者中位生存期仅为3.6~4.8个月;立体定向放疗(X刀或伽玛刀)的局部控制率较高，患者生存期较长。若患者病灶数为1~3个(一般不超过5个，除少数研究报道外)，多考虑立体定向放疗;若病灶数为5个以上，可考虑全脑放疗联合立体定向放疗。伴有颅外转移的患者接受立体定向放疗后可进行化疗和(或)免疫治疗。9全身治疗晚期MM患者预后较差，尚无有效的治疗手段，一般以个体化的综合治疗为原则。据统计，M1a患者的中位生存期为15个月，M1b患者为8个月，肝、脑转移患者为4个月，骨转移患者为6个月。晚期患者总体中位生存期为7.5个月，2年生存率为15%，5年生存率约为5%。(一)化疗MM敏感的化疗药物有达卡巴嗪(DTIC)、替莫唑胺(TMZ)、铂类、长春碱、紫杉醇、福莫司汀等，这些药物的单药客观有效率(ORR)均低于20%。其中，DTIC占主导地位，但Ⅲ期随机对照研究显示，DTIC单药的有效率为7.5%~12.2%，治疗者的中位生存期仅为5~6个月。新的化疗药物如替莫唑胺和福莫司汀虽然在疗效上并不显著优于DTIC，但这两种新药均可透过血脑屏障，对脑转移灶有治疗和预防作用，因此在欧洲和北美多个国家被推荐用于MM的一线治疗。基于单药化疗的有效率有限，有人提出联合化疗方案，如以往多见的CVD方案和Dartmouth(顺铂+卡莫斯汀+DTIC+他莫昔芬)方案，及近年提出的PC方案等。虽然有多项Ⅱ期临床研究显示，联合方案可改善治疗有效率甚至改善患者生存，但多中心随机对照Ⅲ期临床试验却显示，与DTIC单药相比，这些方案“增毒不增效”，更无生存优势。(二)生物化疗生物化疗指化疗联合白介素2(IL-2)和(或)干扰素(IFN)治疗。文献报道中，生物化疗治疗恶性黑色素瘤(MM)的有效率为20%~40%，高于常规化疗，但并未产生生存益处。综合分析1997-2001年间的5项Ⅲ期临床试验发现，生物化疗的治疗有效率为20%~48%，高于单纯化疗，但疾病进展时间和总生存期(OS)均无获益。2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，艾夫斯(Ives)报告了针对18项临床研究(2500例患者)的荟萃分析结果，其中11项研究为化疗+IFN的对照研究，8项为化疗+IL-2+IFN的对照研究。结果显示，生物化疗组的完全缓解(CR)率、部分缓解(PR)率和客观有效率(ORR)均显著高于单纯化疗组，但OS与化疗组无显著差异，该结论与既往报道一致。针对新的生物化疗方案[例如替莫唑胺(TMZ)+IFN]的多中心随机对照Ⅲ期临床研究，共纳入271例晚期MM患者，联合组给予TMZ200mg/m2，d1~5，Q28d，IFN-α5MU/m2，d1、3、5，Qw;单药组给予TMZ200mg/(m2·d)，d1~5，Q28d。结果显示，联合组的治疗有效率显著高于单药组(24.1%对13.4%，P=0.036)，中位OS无显著差异(9.7个月对8.4个月，P=0.16)。(三)免疫治疗1.不推荐IFN-α单药治疗Ⅳ期MMIFN-α单药治疗MM，虽然已经评价过其治疗价值，但评价时主要依据一些较早的临床试验，与较近的研究相比，评价方法及结果确认均缺乏严谨性。关于IFN-α联合一种或多种化疗药物的早期研究表明，联合用药效果优于IFN-α单药治疗，但随后的随机试验却未能证实这种优势。因此，除了可能将其应用于含IL-2的生物化疗，IFN-α通常不推荐作为进展期MM的单药或与化疗联合治疗。随着对MM的生物学、免疫学及肿瘤微环境了解的不断加深，IFN-α治疗的剂量及时机可能出现新的调整，从而使其应用更加合理。含IFN-α联合治疗方案中最有价值的，可能是与其他免疫治疗(如多肽疫苗等)联合按合理次序用于辅助治疗。2.大剂量IL-2仍是Ⅳ期MM较佳治疗选择之一多数公开发表的有关大剂量IL-2的临床试验(IL-2剂量为60万~72万IU/kg，静脉给药，每8小时1次，共14次，休息9天后重复)均报告，大剂量IL-2在治疗期间具有较大的毒副作用，需住院治疗。治疗ORR可达20%，有效患者中约半数可持续完全缓解最长达5年。虽然大剂量IL-2治疗得到的持续CR率高于其他单药或联合方案，但目前最重要的是如何在大剂量IL-2治疗开始前，预测出哪些患者可能从治疗中获益。由于临床试验未能证实小剂量IL-2治疗可使MM患者获益，因此，小剂量IL-2不适宜被推荐用于Ⅳ期MM的治疗。3.树突状细胞(DC)疫苗可尝试使用DC疫苗可将黑色素瘤抗原呈递给初始型T细胞，从而激活患者的特异性抗肿瘤免疫反应。一项Ⅰ/Ⅱa期临床试验回顾了1999-2005年入组的70例接受连续DC疫苗治疗的晚期MM患者的生存资料。结果显示，DC疫苗安全性良好，随访至2006年12月，所有患者中位OS为46个月，15例生存者中，5例CR，2例PR，8例带瘤生存。迪尔曼(Dillman)等报告的研究中，55例晚期MM患者平均接受7.4次DC疫苗治疗，其中53例患者可评价，中位随访30个月时，中位无进展生存期(PFS)为7.1个月，其中24例患者疾病仍未进展，OS未达，20例患者生存2.5~5.0年不等。邦舍罗(Banchereau)等于1999-2000年用肿瘤多肽负载的DC疫苗治疗了18例Ⅳ期MM患者，长期生存分析发现，DC疫苗治疗显著延长了患者的中位OS。2005年2月，美国FDA批准DC疫苗DC-MelVac疫苗用于Ⅳ期MM的治疗。(四)靶向治疗对细胞信号传导认识的进一步深入，为我们提供了从分子水平对这些信号传导通路进行干预的可能。黑色素瘤细胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因变异，针对这些基因表达产物的单抗、反义核苷酸和多靶点激酶抑制剂等已开始应用于临床。早期研究结果显示，对于晚期MM，分子靶向药物单药治疗效果不理想，联合化疗可提高疗效。索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、伊马替尼、抗CTLA-4单抗、抗Bcl-2单抗等药物已进入临床实践阶段;在PFS等生存数据方面已取得阳性结果的有索拉非尼联合达卡巴嗪(DTIC)的Ⅱ期临床研究，在有效率方面取得阳性结果的有抗Bcl-2单抗联合DTIC的Ⅲ期临床研究。国外报道中，C-kit基因变异发生率在肢端雀斑样和黏膜黑色素瘤中为30%~40%，目前已有多项伊马替尼治疗C-kit基因突变MM患者获得显著疗效的报道。国内多中心随机双盲对照临床试验发现，DTIC联合重组人血管内皮抑制素或联合索拉非尼一线治疗晚期MM，均可使部分患者获益，但仍需等待最终结果才能写入本共识推荐。晚期MM的治疗，已到了化疗地位需要变革的时代，但DTIC治疗仍然是金标准，靶向治疗是未来研究的主要方向。目前，晚期MM的治疗应以多学科综合治疗为主，个体化治疗是未来的发展趋势。10随访0期和原位癌患者推荐(至少)每年行皮肤检查，根据患者危险因素(如皮肤类型、家族史、有无痣发育不良、非黑色素瘤皮肤肿瘤病史等)决定检查频率。ⅠA期患者应根据临床情况每3~12个月询问病史并查体(重点检查区域淋巴结和皮肤)，根据患者危险因素(至少)每年行皮肤检查，教育患者何时并如何检查皮肤和淋巴结(每月)。ⅠB~Ⅲ期患者前3年每3~6个月、后2年每4~12个月、以后至少每年1次询问病史并查体(重点检查区域淋巴结和皮肤)。根据患者危险因素(至少)每年行皮肤检查，教育患者何时并如何检查皮肤和淋巴结(每月)。ⅡA~Ⅲ期患者推荐每4~6个月复查1次胸腹部CT、浅表淋巴结B超、乳酸脱氢酶(LDH)、肝功和血常规，每12个月复查1次脑部CT(或MRI)及骨扫描。Ⅳ期无病生存患者无论何种类型，随访原则皆与Ⅲ期相似。

卢涛

脑血管病常识手册

我们的大脑人脑重为1200~1500g，为体重的2%，据估算心脏输出量的15%供应大脑，成人脑耗氧量占全身供氧量的20%，婴儿脑耗氧量更可达全身供氧量的50%，脑耗糖量占全身供糖量的25%。每分钟流经人脑的血流量达800ml，或接近50ml/100g/min。脑的活动需要大量的血液供应，其能量的来源是由葡萄糖氧化代谢产生ATP提供的。正常情况下，意识清醒的人每分钟每100克脑组织约消耗160微摩尔氧和30微摩尔葡萄糖。与肌肉和其他组织不同的是，脑储存的葡萄糖、糖原或其它高能磷酸盐（ATP、磷酸肌酸）不多，所以要靠大量、调节良好的血流才能满足脑对能量的即刻需要。大脑的血液供应脑通过四根主要的动脉主干接受血液供应：左、右颈内动脉和椎动脉。颈内动脉分出眼动脉、前脉络膜动脉、大脑前和大脑中动脉。大脑前动脉供应的皮层区包括下肢的运动和感觉皮质，补充的运动皮质和位于旁中央小叶的排尿中枢，同时还有一些穿透动脉。大脑中动脉为大脑半球外侧面的大部分提供血流，包括主要的运动和感觉皮质区，视放射、听觉皮质和优势半球的语言区，大脑中动脉还发出豆纹动脉。椎动脉起自锁骨下动脉，经第6颈椎横突孔上行至环椎，通过枕大孔并穿过硬脑膜进入颅内，两侧椎动脉在延髓桥脑交界处形成基底动脉，到桥脑和中脑交界处分成左、右大脑后动脉，为颞叶下方和枕叶提供血供。由椎动脉分出小脑后下动脉为小脑半球后下部分供血，基底动脉分支有内听动脉、小脑前下动脉和小脑上动脉，对小脑上半部分供血。两侧大脑前动脉经过前交通动脉和每侧大脑中动脉以及大脑后动脉通过后交通动脉在脑底形成Willis环，使脑的主要动脉相互连通，形成充分的侧枝循环。什么是脑血管病脑血管病，是指供应脑部血液的血管的病理性变化（血流突然中断如血栓或栓塞，脑血管的破裂，血管壁的损伤或通透性的改变，血液粘稠度增高等）所致的一种神经系统疾病，主要表现为发生猝然的局灶性神经功能缺失（如偏瘫、失语、视觉缺损及意识障碍等）。卒中的危害性我国卒中的发病率男性约为89.6/10万-314/10万，女性约为76.7/10万-212.2/10万，卒中的死亡率约为急性心梗的4-6倍。统计表明，缺血性卒中的直接医疗费用1999年为每例6801元，2000年升至10489元。2000年缺血性卒中的疾病经济负担为126-196亿元。脑血管病的危险因素多种危险因素的存在增加了脑血管病发生的易感性，其中高血压、心脏病、心房纤颤、糖尿病、吸烟和高脂血症尤为重要，而引起高凝状态的全身性疾病以及服用避孕药物、酗酒等也与脑血管病的发生相关。什么是高血压高血压的定义是指体循环动脉收缩压和（或）舒张压的持续升高。收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg即诊断为高血压。血压水平的定义和分类（WHO/ISH）类别收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）理想血压〈120〈80正常血压〈130〈85正常高值130-13985-891级高血压140-15990-99亚组：临界高血压140-14990-942级高血压160-179100-1093级高血压≥180≥110单纯收缩期高血压≥140〈90亚组：临界收缩期高血压140-149〈90什么是高脂血症由于脂肪代谢或转运异常使血浆中一种或几种脂质高于正常成为高脂血症，可表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症，或两者兼有（混合型高脂血症）。目前认为中国人血清总胆固醇的合适范围为〈5.20mmol/L，5.23-5.69mmol/L为边缘升高，〉5.72mmol/L位升高。甘油三酯的合适范围为〈1.70mmol/L，〉1.70mmol/L为升高。什么是糖尿病糖尿病是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。高血糖是由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或者两者同时存在而引起。除碳水化合物外，尚有蛋白质、脂肪代谢异常。久病可导致神经、心脏、肾等多系统的损害。脑血管病的分类所有脑血管病中约80%为缺血性脑卒中（脑血栓或脑栓塞），其余20%几乎同等地分为出血入脑组织（实质性脑出血）或入周围的蛛网膜下腔（蛛网膜下腔出血）。什么是短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）TIA是指伴有局部症状的短暂的脑血液循环障碍，表现为短暂的、可逆性的言语、运动或感觉障碍，症状和体征在24h内消失为其特征。大多数TIA发作持续2~15min，而那些持续时间较长的TIA发作常常提示栓子的存在。TIA的临床分析中还应区分单一的短暂发作与反复发作两种类型，后者往往是出现血管阻塞的警告信号，约20%初次发生TIA的患者在一个月内出现梗塞，约50%在一年内发生脑梗塞。脑血管病的症状表现脑血管病发生时，受累血管所供血的脑组织结构出现损害，这些脑区相应的功能亦出现缺损，可能导致运动、感觉、言语、行为和意识等的变化。症状表现随损害部位及程度的不同而有所不同。脑卒中最常见的几种症状如下：①突然发生的颜面、肢体的麻木或无力（特别是发生于一侧时）；②突然发生的意识障碍、言语表述或言语理解困难；③突然发生的单眼或双眼视力变化；④突然发生的行走困难、眩晕、平衡或共济障碍；⑤突然发生的无明确原因的剧烈头痛。所有卒中的症状大多表现为急性发病，而且发病时可以同时表现出多种症状。脑血管病的影像学检查对临床上怀疑有脑卒中的病人，CT是应用最广泛的的初始检查手段。缺血性脑血管病，无论是急性期、亚急性期还是慢性期，CT对大多数的病例均能提供有益的诊断帮助。脑梗塞发生后数小时，由于细胞性脑水肿造成的早期细胞变化等，颅脑CT可有以下几种与急性缺血性脑血管病早期病理生理相吻合的表现：灰-白质的区分消失、脑沟消失、高密度动脉征、岛叶密度值降低，豆状核密度值减低或内囊界限的消失。脑梗塞的MRI表现随脑实质从缺血到坏死的过程而表现不同，与受累细胞对缺血的敏感性、缺血的程度和缺血的时程等相关。自旋回波序列以及弥散成像（DWI）、灌流成像等技术在缺血性脑血管病的诊断上均有着较大的价值。急性脑出血在非增强CT上表现为均一的密度增高影，界线清晰但占位效应明显，最初时周边水肿不明显。出血发生的第3~4天，可以观察到CT上在血肿周边水肿所致的低密度变化。MRI上的表现随出血后的时间不同而有所不同。缺血性脑血管病的治疗选择卒中作为临床上的急症，需要一批有经验的神经科、心脏科和放射影像科以及老年病学医师等组成的团队，建立卒中单元，使患者尽早地得到准确诊断，并完成对患者的心电图、血压、血氧饱和度和其他必要的化验检查等，采取及时有效的治疗措施，以及对基本生命体征的特殊护理，早期及康复期语言、肢体功能的训练，常能减少卒中的死亡率和病残率。什么是溶栓治疗缺血性卒中病人早期多数会显示出血管的阻塞，恢复血管的再通可以挽救半暗带区的组织，溶栓治疗是临床上常见的手段之一。所谓溶栓治疗，系指采用作用于纤维蛋白溶酶原的药物，使之转化为具有活性的纤维蛋白溶酶，从而使血凝块中的纤维蛋白崩解（snipsup），血栓形成所阻塞的血管的血流得以再通。溶栓治疗的一个关键因素就是溶栓治疗的时机，即“时间窗”，缺血性脑血管病的症状和体征发生的3小时内予以溶栓治疗，效果最为理想和肯定。阿司匹林在缺血性脑血管病防治中的作用动脉表面由于血小板-纤维蛋白形成的栓子在许多TIA和梗塞的发病中有着重要的作用。在非心源性TIA患者梗塞预防的各种治疗方案中，抗血小板药物有着最佳的治疗效果和较小的治疗危险性。多项研究表明，TIA或微小卒中（指缺血发生一周后无或仅有极轻的神经损害症状）的患者应用阿司匹林能显著减少随后发生的TIA、梗塞和死亡率。小剂量（50~100mg）似乎与大剂量(1000~1500mg)具有一样的预防作用。北美最常用的剂量是325mg/d。第17届全美高血压学会科学年会上有关的报道观察到临睡前服用小剂量阿司匹林，能平均降低收缩压7mmHg左右，舒张压降低4.8mmHg，而其它时间服用阿司匹林则无降压效果。蛛网膜下腔出血的处置需保证患者绝对卧床，输液以维持有效循环血量，软化大便，使升高的血压下降，并维持收缩压在150mmHg或之下，头痛明显时可服用去痛药物（也有降压效果），预防静脉血栓的形成。可予以抗痫药物防止可能由于抽搐造成的再出血。蛛网膜下腔出血常伴发血管痉挛，钙通道阻滞剂被广泛的应用以减少血管痉挛导致的脑梗塞的发生率，尼莫地平60mg口服，1/4h，是目前常用的方法。蛛网膜下腔出血最常见的原因是动脉瘤的破裂所致，动静脉畸形也不少见，显微外科的发展提高了手术的成功率，神经介入学的发展使血管腔内治疗动脉瘤愈加普遍，特别是那些手术难以涉及部位的动脉瘤如位于海绵窦的动脉瘤，同时为那些难以耐受手术的患者提供了治疗的可能。蛛网膜下腔出血后反复腰穿释放及置换血性脑脊液不再是临床上的常规治疗手段。蛛网膜下腔出血患者出现严重脑积水并意识障碍较重时，脑室引流常能取得较好的效果。ABCDE防线第十四届国际心脏病学大会提出的“ABCDE防线”对于心脏病的二级预防具有重大意义，同样适用于脑血管病的二级预防。A-Aspirin、ACEI(阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂)B-β-Blocker、BloodPressureControl(β-受体阻滞剂、控制血压)C-CholesterolLowing、CigaretteQuitting（降低胆固醇、戒烟）D-DiabetesControl、Diet（控制糖尿病、调整饮食）E-Exercise、Education（运动、教育）脑血管病的康复治疗脑血管病由于神经系统结构受损，会出现神经功能的缺失如偏瘫、语言障碍、认知和情感障碍、疼痛等，影响患者的日常生活及工作，加重家庭和社会的负担。脑血管病的治疗不仅仅是使死亡率下降，还应减少病残率，使患者最大程度的恢复功能，因此尽早开始康复性治疗是非常必要的。康复治疗包括物理治疗、作业疗法、言语训练等多种的治疗机制、方法和手段，目的均在于运用生物力学、运动学习、神经科学、认知心理学等领域的知识，为卒中患者制定再学习方案，促进大脑的重组（reorganization）和适应能力，使患者的功能得以最大的恢复。许多卒中病人还有赖于心理或精神医师的帮助，以消除卒中后常见的抑郁、焦虑等症状，缓解卒中导致的患者的精神和情感等问题。

林宏

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